盘点：国内在研非小细胞肺癌T790M突变药物
前言
1、原发性肺癌(简称肺癌)是我国常见的恶性肿瘤之一，发生率居恶性肿瘤首位。非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的80%。我国国家癌症中心(NCI)估测，2015年中国肺癌发病例数共733300例，其中男性509300例、女性224000例；同年，中国死亡的肺癌病例数共610200例，其中男性432400例、女性177800例。
Ref：晚期非小细胞肺癌的靶向治疗，Cancer statistics in China, 2015
2、EGFR(表皮生长因子受体)，又称为HER1或者ErbB1。
目前上市的一代EGFR-TKI(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂)有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等；二代的有阿法替尼、达克替尼等；三代有奥希替尼。
随着EGFR-TKI在临床上的广泛应用，耐药问题日益加剧。耐药分为两种：(1)原发性耐药：使用EGFR-TKI之后未出现获益；(2)获得性耐药：接受过EGFR-TKI治疗后有效又出现耐药。
EGFR-T790M突变：EGFR基因20号外显子第790位点突变。目前有学者认为T790M基因突变是导致EGFR-TKI获得性耐药的主要因素。
Ref：EGFR-TKI治疗晚期肺癌的新进展，2015-12；2015NCCN非小细胞肺癌指南
国内已获批临床针对非小细胞肺癌T790M突变药物一览
Ref：http://www.chinadrugtrials.org.cn
1、甲磺酸艾氟替尼 (AST2818)
(1) 评价甲磺酸艾氟替尼在晚期NSCLC癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学的开放、单臂、多中心、Ⅰ期临床试验(登记号:CTR20160743)在2016年11月录入临床试验登记中心。
主要目的： 评价AST2818治疗经EGFR-TKI治疗后进展的的晚期非小细胞肺癌患者的安全性和耐受性，确定MTD和DLT，同时研究AST2818及其代谢物的药代动力学特征。次要目的： 初步评价AST2818治疗经EGFR-TKI治疗后进展的晚期非小细胞肺癌患者的疗效。探索性目的： 初步探索血液ctDNA T790M突变与AST2818的疗效关系。
(2) 上海艾力斯医药成立于2004年，公司在研产品有质子泵抑制剂、EGFR/ERRB2不可逆抑制剂--ALS1306、c-Met抑制剂--AST2222、SGLT2抑制剂-AST1935等。其中阿利沙坦酯早前已转让给了信立泰。
2、AZD9291 (Osimertinib)
(1) AZD9291用于EGFR-TKI治疗后T790M+晚期非小细胞肺癌的开放多国多中心真实世界研究(登记号:CTR20160549)国内于2016年9月27号有第一例病人入组。该国际多中心临床试验目标在中国入组2000人。主要终点为OS(总生存期)，次要终点为PFS(无进展生存期)、不良事件、特别关注的不良事件。
Ref：解放军301医院肿瘤科
(2) 在今年12月的WCLC上，Osimertinib公布了一项名为AURA3Ⅲ期临床研究结果(在经EGFR-TKI治疗进展后的EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC患者中，对比了接受Osimertinib与铂类联合培美曲塞联合化疗方案治疗的有效性及安全性)。
Ref：2016 WCLC - Osimertinib AURA3 有效性及安全性数据
(3) 2015年11月，AZD9291获FDA加速批准，到年终销售额为1900万美元。2016Q1销售额为0.51亿美元，2016Q2销售额为0.92亿美元，2016Q3销售额为1.33亿美元。阿斯利康方面表示，Osimertinib可能会在2017年下半年获得CFDA批准上市。
3、BPI-15086
(1) BPI-15086在既往EGFR-TKIs治疗后进展的T790M突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的I期临床研究(登记号:CTR20160704)在2016年9月首次公示。该临床研究PI为石远凯和韩宝惠教授。
(2) 贝达表示BPI-15086酶水平IC50为2nm，且具有良好的选择性，裸鼠移植瘤模型显示BPI-15086与CO1686相当。
4、马来酸艾维替尼胶囊 (AC0010)
(1) 艾维替尼为一款口服的不可逆小分子酪氨酸激酶抑制剂。除了可以抑制EGFR活性突变(L858R，外显子19del)，还可以抑制T790M获得性耐药突变。该药物获十二五重大专项支持。
(2) 2016年8月，马来酸艾维替尼胶囊(AC0010)获CFDA Ⅱ/Ⅲ期临床批件。目前已经在II期临床研究中。
(3) 在2016年12月的WCLC上，艾森生物发布了艾维替尼的I/II期剂量递增和临床扩展性试验的最新疗效和安全性数据。试验目的为确定艾维替尼对在使用第一代EGFR-TKI治疗失败后发生T790M阳性突变的NSCLC患者的安全性、抗肿瘤活性和艾维替尼的推荐II期剂量。会上研究者表示基于艾维替尼良好的功效和耐受性，研究选择300mg BID剂量作为II期推荐剂量。
(4) WCLC上发表的口头报告为：PhaseI/II Study of AC0010，Mutant–Selective EGFR Inhibitor，in Non–Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Patients with EGFR T790M Mutation。
5. 迈华替尼片
(1) 迈华替尼片在晚期非小细胞肺癌患者中的安全性、 耐受性和药代动力学I期临床研究(登记号:CTR20160428)在2016年4月22号入组了第一例病人。
(2) 迈华替尼为二代EGFR抑制剂，此前也获得了十二五重大专项支持。在去年12月中美华东以5000万元从华东医药集团新药研究院获得迈华替尼新药权益。
国内其他在研药物一览
1、Olmutinib/HM61713
再鼎医药在2015年11月获得HM61713中国境内研发、生产、销售权。国内ZL2303的申请正在审评中。不过本品海外临床研究发现严重副作用问题等，导致BI在2016年10月把此前获得的开发和商业化权限归还给了韩美。
2、HS-10296
豪森医药的HS-10296国内注册申请显示在2016年11月进入审评状态。此前已经在美国、台湾、韩国三地的开展国际多中心临床研究。
3、GMA204胶囊
杭州鸿运华宁生物GMA204胶囊，目前显示状态是：制证完毕－已发批件。本品为特殊审批品种。GMA204为新一代的酪氨酸激酶抑制剂，分子量小，可以透过血脑屏障，在动物脑内药物分布比例高于EGFR的其他TKIs对于化疗无效或者第一代EGFR抑制剂产生耐药性和产生新的T790M变异的晚期患者或提供了新的希望和选择。
4、百济神州
根据Thomson Reuters，T790M药物在discovery阶段。
其他一些国外在研
1、安斯泰来-ASP8273国外在III期国际多中心临床研究中(包括日本、韩国、台湾在内，没有中国)，ClinicalTrials.gov登记号：NCT02588261。
2、诺华-EGF816 (Nazartinib)国外在II期临床研究中。
3、Clovis Oncology的Rociletinib (CO-1686)在2014年获得FDA突破性疗法认定，可惜在2016年6月终止了该项目。
4、辉瑞PF-06747775在II期临床研究中。
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