FDA批准药物分子靶点深度解读

前言

新药研发之路充满了各种各样的挑战。对于基于作用机制的药物研发而言，成功很大程度上依赖于人们对于靶点的深入了解。随着人类对于药物反应与基因差异间的关联、各疾病亚型间药效，安全性的不同以及对不同群体患者用药进行理性预测等方面需求的拓展，更深入的了解药物的分子靶点变得极为迫切。1988年诺贝尔生理学与医学奖获得者，Propranolol和Cimetidine的发明者James Black教授曾说过一句名言：“the best way to discover a new drug is to start with an old one”。以史为鉴，可以为我们现有及将来的工作带来很多启迪。本文统计分析了893种人类及病原相关的生物大分子，分属于1578种美国FDA批准药物的分子靶点；其中有667种属于人体蛋白并用于相关疾病的药物治疗。

表1：Molecular targets of FDA-approved drugs

药物、靶点及治疗领域

本文所涉及靶点信息主要来源于三大数据库：ChEMBL、DrugCentral及canSAR。通过整理，我们确认了667种人类蛋白靶点及189种病原蛋白靶点(表1)。根据ChEMBL数据库中药物靶点的层级分类系统，我们可以对靶点蛋白的家族归属做一分类，并能确定各领域的关注度(图1)。这其中，GPCR家族、离子通道家族、蛋白激酶家族及核激素受体家族为药物研发热点，四者在所有人类靶点蛋白里面占比达44% (分别为12%、19%、10%、3%)。从另一个角度看，考虑到每个靶点蛋白可能对应多种药物，以上热点家族相关小分子药物占比高达70% (GPCR33%、离子通道18%、激酶3%、核受体16%，图1a)。对激酶家族而言，靶点及对应药物占比差异较大，主要原因在于蛋白激酶的小分子抑制剂通常具有广谱作用性，同一种药物可做用于多种激酶成员；而核激素受体情况刚好与此相反。归属于其他类别的有效靶点，通常是一些不相关的酶类。而在生物药领域，分泌型或表面抗原蛋白为最重要的靶点类别；考虑到高分子量药物在体内严格的区域分布要求，这一情况也在预料之中。

图1 Major protein families as drug targets

另一项值得关注的指标为每种靶蛋白对应的药物数及每种药物对应的靶分子数。通过简单相除，我们会发现每种靶分子对应两种药物存在；但这一数据显然对复杂的药物学实际情况做了超级简化的数学分析。有些靶蛋白分子适用于多种药物，如糖皮质激素受体对应61种FDA批准的药物；而有些类别则与此相反，如蛋白激酶抑制剂，少数几种药物可作用于数量众多的靶点，从而提高了该类药物的整体药效反应数。另外，近些年单克隆抗体药物发展迅速，通常为一种抗体高度特异性的对应某单一的基因产物，这一点与常规小分子药物的多靶点性差异较大。

靶点蛋白家族的成药性具有很强的偏好性，如图1b。根据现有的这一统计，针对GPCR家族靶点开展的前期药物发现阶段的投入很大概率会物有所值，因为已获批准的靶向GPCR的药物占比要略高于ChEMBL数据库中靶向GPCR家族的化合物占比。同样较高的临床成功概率还存在于核受体、电压门控离子通道、各种还原酶、电化学转运蛋白与配体门控离子通道家族中。核受体家族表现令人意外，尽管有些药物仍在临床研究中，但近些年尚无新型的有效靶点出现。对于蛋白激酶家族及蛋白酶家族，投入回报率相对较低；但蛋白激酶作为药物靶点起步较晚，且很多潜力型针对激酶的药物仍在临床研究中。对于一些已经过深入探索的家族，如类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶，已有数据表明该类家族的成药性比较低。另外，根据基于数据的分析，我们也可预测某些家族在药物研发中的表现，如有超过40种的p38α抑制剂进入了临床研究，但通常仅为进展到或停滞于Ⅱ期临床阶段。

表2：Therapeutic areas of FDA-approved drugs

为了更深入探讨各疾病领域的药物创新模式，我们将靶点同药物相关联，并进行了ATC (ATC, WHO Anatomical Therapeutic Chemical Classification System，详细分类标准见附注2)分类编码；每种治疗领域相关小分子药及生物药统计于表2中，并根据ATC三级类别及FDA批准年份进行了分组(图2)。这其中，心血管系统(类别C)及皮肤系统(类别D)的药物靶向成熟度是明确的。从图中我们可以看出肿瘤及免疫领域(类别L)近期的创新研究非常活跃；而抗寄生虫类药物研究则进展乏善可陈，且整体药物数量较少。采用同样的模式对靶点蛋白家族进行分析，会发现相比于核受体及离子通道家族，近期靶向激酶家族成员的获批药物数量明显增加(图3)。2010年以来，有20种蛋白激酶抑制剂获得FDA批准，占到了所有激酶活性调控类药物的28%；如果只计算小分子药物，该占比还会进一步提高，因为现有分析模式下一些生物药物如胰岛素衍生物等(大部分在1990年前获批)也被归在激酶活性调控类药物中。

图2 Innovation patterns in therapeutic area

图3 Innovation patternsin privileged protein classes

不同药物与靶点及治疗领域间存在错综复杂的相互关系，我们仍然采用ATC的三级分类编码系统，并将具有相同类别靶点的药物进行连接展示(图4a)。通过这种方式，我们可以分析同一靶点家族或功能类别在不同疾病或解剖系统中的交互关系。例如，我们对优势成药家族(包括GPCRs、VGIC、LGICs及蛋白激酶)进行分析，针对GPCRs开发的小分子药物几乎涵盖了所有的ATC类别，除了抗寄生虫(类别P)及激素系统(类别H)。与此相反，尽管蛋白激酶抑制剂占据了13%的有效小分子化合物，但在小分子药中占比只有2.4%，且几乎全部在抗肿瘤及免疫调节(类别L)过程中。在对生物药进行分析时，情况有所不同，针对激酶的药物在其他治疗领域同样扮演了比较重要的角色。另外，对于生物药整体而言，只覆盖到了一小部分的ATC类别(图4b)。进一步分析会发现，即便是同属于离子通道家族，VGICs与LGICs的作用模式也有所差异，两者都包含了肌肉骨骼系统(类别M)、神经系统(类别N)、消化与代谢系统(类别A)、呼吸系统(类别R)及心血管系统(类别C)；但VGIC家族还包含皮肤系统(类别D)及感官系统(S)。这是一个有趣的现象，反映了机体内不同信号及控制系统中深层次由于进化而产生的一些差别，可以为有效用药及毒副作用界定提供补充性的保证和约束。

图4 Promiscuity of privileged protein family classes. a, organic small-moleculedrugs; b, Biologic drugs. 

全球范围内其他获批药物靶点

除美国FDA外，全球其他国家的相关机构也批准了一些药物。绝大多数该类别药物同FDA批准药物归属相同的化学类别，并具有相同的靶点。例如，COX2抑制剂类药物Etoricoxib，尽管在世界上超过80个国家获得批准使用，但出于安全性考虑，至今未获得FDA批准；而血管紧张素II受体拮抗剂Fimasartan则只在韩国被批准使用。根据以上分析，我们会发现8类新型药物有效靶点(表3)。

表3：Drug efficacy targets unique to non-FDA-approved drugs

癌基因与癌症相关靶点

在过去的十年间，有相当大一部分药物研发的精力投入到了寻找可作为靶点的癌症驱动基因项目中。另外，癌症也是一些主要国际联盟组织在大规模系统性寻找疾病相关基因工程中增长最快的领域。美国FDA所批准的154种癌症药物可分为三大类别：26种为细胞毒性化合物；38种为广谱的细胞毒性化合物，并至少部分作用于蛋白靶点，如蛋白酶体抑制剂；另外85种药物则具有明确的蛋白靶点；另有5种药物作用域未知或非蛋白类靶点。近年来，基于组学数据对癌症靶点的系统性分析已取得初步成效，相关药物的数量明显增加。该类新思路的开展对药物研发的推动效果显而易见。2002年，BRAF被发现是恶性黑色素瘤的主要驱动基因，直接导致了Vemurafenib的发现，后者于2011年获批成为针对黑色素瘤的第一个靶向治疗药物；随后作用于同一信号通路的MEK抑制剂Trametinib也于2013年获得批准。另一个例子为非小细胞肺癌中EML4-ALK基因易位现象的发现，导致了ALK抑制剂Crizotinib的出现，并于2011年获得批准。

图5 Overlap of cancer drug targets with cancer drivers

药物作用机制与癌症驱动基因间的关系值得深思。迄今为止，多方面的研究已经在不同癌症类型中聚焦于超过600种的癌症驱动基因。我们将553种癌症驱动基因列表与85种靶向蛋白的抗肿瘤药物所对应的109种蛋白靶点做比较，发现两者间只存在比例很小的重复部分(30种)。造成这一现象的原因很多。首先，尽管研究中选取的患者数量较多，但人群组成及统计方法上的偏好性造成一些基因未能统计在内。其次，很多癌症驱动基因发现较晚，需要时间来证明他们是否可作为药物发现的有效靶点。最后，也是最重要的一点，目前发现了很多非癌基因依赖性的癌症，该特性同样可作为治疗靶点。该趋势已在FDA批准的一些激素识别及激素合成类靶向药物中得到验证，如乳腺癌中针对Aromatase酶的抑制剂、前列腺癌中针对CYP17A1的抑制剂以及针对卵巢癌的PARP抑制剂。目前临床研究中探索对癌基因合成致死(synthetic lethality)活性的化合物包括针对DNA修复缺陷型前列腺癌中的PARP抑制剂。进一步说，许多癌基因会发生功能缺失性变化，基因被删除或由于基因组重排而失活；靶向该类别基因通常需 54 34468 54 18718 0 0 1055 0 0:00:32 0:00:17 0:00:15 3649要合成致死的策略。因此，系统性的研究癌症驱动基因，一方面确定潜在的靶点，另一方面阐明关键的具有成药性的信号通路机制，将有助于指导未来的癌症治疗策略。

总结与展望

基础研究的快速发展，带动药物研发领域也取得了长足的进步。然而，医药工业界仍面临着巨大的挑战，包括理清基因与药物靶点间的重要关系、选定靶标并建立一套体系用于研究蛋白复合物、亚基、可变剪接体等，这些在最终确定有效的药物靶点时至关重要。在过去的10年间，优势成药家族，如GPCR、核受体及VGIC等蛋白家族依然保持着在药物靶点领域的优势。该领域的重要变化发生在蛋白激酶家族及蛋白酶家族，以两者为靶点的获批药物从之前合计占比不足2%，已发展至占比分别为6%及4%。令人欣慰的是，一些原本相对弱势的靶分子家族也有了持续性的增长，表明我们在药物发现领域的创新能力也在不断提高。

随着对于复杂疾病产生原因理解的进一步深入，科学家们发现一些疾病产生是由环境因素、遗传因素与表观遗传学异常等综合而成。那么，对于靶向治疗而言，还原论的思路在未来是否还有一席之地？不管最初的源头为何，绝大多数人类疾病起始于或由蛋白质的异常行为所介导。因此，我们需要一个具有机制多样性并完全经过试验验证的药物“军械库”用来应对疾病的复杂性。这些策略对于肿瘤及感染性疾病尤为重要，因为两者在标准治疗药物的选择压力下容易发生突变和进化，从而导致药物抗性的产生。医疗保健的目的有两个：正确的诊断疾病，并选择适当的治疗措施。在正常条件下，只要能观察到(药物诱导的)表型改变，就可以引导和调整治疗方案以获得更佳的疗效。药物研发及应用取得成功的关键因素在于疾病发病机制(分子及细胞层面)、诊断(器官和/或个体层面上的医疗实施方案)及治疗(通过治疗在分子水平调节临床表现)三者的无缝衔接。

总而言之，药物的发现及寻靶仍然是一个高复杂度、高成本且具有很多不可预知性的过程。尽管如此，随着人类对于疾病机理认识的深入，以及重大生命科学问题的阐明，本文所述的现有成功药物、药物有效靶点、表型上的效应及疾病特征间的关联将有助于新一代药物的高效研发。市场决定需求。展望未来，新型药物靶点发现及相关药物的研发，仍将会快速发展并进一步改善人类整体医疗状况。

参考文献：(感兴趣的可以看原文)

A comprehensive map of molecular drug targets. Nature Reviews Drug Discovery  (2016)   doi:10.1038/nrd.2016.230

附注1：

ATC编码：全称为The Anatomical Therapeutic Chemical Classification System code，由WHO药物统计方法学联合中心分配给每种药物。ATC编码从五个层次对药物进行分类：第一层级，药物作用的器官或解剖系统；第二层级，药理作用；第三/四层级，根据化学、药学及治疗性区分的亚群；第五层级，特异性的某种药物或药物组合。

附注2：文中所涉及数据库信息

canSAR：https://cansar.icr.ac.uk

ChEMBL：https://www.ebi.ac.uk/chembl

Companion diagnostic test：http://www.fda.gov/companiondiagnostics

DrugCentral：http://drugcentral.org

Illuminating the Druggable Genome：https://pharos.nih.gov/idg/index

NCATS Pharmaceutical Collection：https://tripod.nih.gov/npc/

Pharmaceuticals and Medical DevicesAgency list of approved drugs：http://www.pmda.go.jp/english/reviewservices/reviews/approved-information/drugs/0002.html

R Project for Statistical Computing：http://www.r-project.org

WHO Collaborating Centre for DrugStatistics Methodology— ATC/DDD Index：http://www.whocc.no/atc_ddd_index

WHO INN Drug lists：http://www.who.int/medicines/publications/druginformation/innlists/en