记PARP、T790M、CDK写作所思——知识的发现与发展

希望更多的读者来药渡平台分享自己的知识和经验，共同学习进步。

首先对文题进行解释：知识的发现发展并不是指知识本身，而是说个人对于知识的了解和熟悉。到目前，投稿至药渡经纬的文章也已九篇，“九”在某种意义上来说也算一终极之数，恰好算上这篇整十篇，又是年末，也算对自己的一个总结。

由于刚写完了CDK，那就从他来说吧。写作的过程不但是知识的总结，而且还能促使你了解更多的知识，更深的是在写作的过程中发现新的方向(姑且不论是否正确，因为个人的知识总是有限，提出假设进而发展和学习，最终确定是否正确，也是知识的推展扩展的过程)。比如，在(Wee1抑制剂及其QSAR研究小议)中对Wee1抑制通路的描述中，至少又可以得出以下两个假设：

1）灭活途径：

ATR信号通路被激活并磷酸化Chk1的Ser317和Ser345来激活Chk1，激活后的Chk1直接磷酸化激活Wee1，随后Wee1和髓鞘转录因子1 (myelin transcription factor 1，MYT1)分别磷酸化CDK1上Tyr15和Thr14，抑制CDK1的活性。那么，是否可以假设直接对Chk1进行抑制也可以达到相同的目的呢？那是不是需要检索相关文献资料，进行了解？当然，答案是肯定的，因为已经有这方面的抑制剂在研究了。但是通过这个过程起码又增加了认识。

2）再激活途径：

目前看到有不同的文献对再激活的描述。一个是PLK1激酶通过磷酸化并激活CDC25，继而再进行反向去磷酸化激活CDK1，也有报道内容解释PLK1激酶可直接对CDK1去磷酸化而激活。第二个是ATR磷酸化并激活Chk1， Chk1磷酸化CDC25和Wee1，使CDC25灭活和Wee1激活。姑且不论CDC25磷酸化是激活还是灭活，抑或是由于磷酸化位置不同。起码都是可以通过激活CDC25达到激活CDK1的作用，那么通过直接激活CDC25而不是抑制Wee1是否可行呢？激活途径又有没有其他的呢？生物调节、生物抗体、PLK激酶？有了这些假设是不是需要继续阅读相关文献？目前简单看到，PLK激酶在多种肿瘤中过度表达，抑制其活性是作为主要的抗癌手段。这两者又是一种怎样的关系，通过激活PLK激酶达到激活CDC25的这种假设是否真的正确？

而另一方面，自己仅仅对该靶点的抑制剂或者抑制剂对该靶点的作用进行了解，那对于正常的人体细胞和调节途径又会产生怎么样的影响呢？药物的副作用或毒性又是否是对正常细胞的作用呢？关注的却很少。因此，写作的过程也是一个推动学习的过程。

对于另外两篇涉及PARP (从"看故事"到"讲故事"——以PARP抑制剂为例诉说一个门外汉的渴望)和T790M (“大浪淘沙”T790M还剩下什么)的文章，尽管并不是针对这两个靶点来学习药物研究，但在写作过程中同样会对其进行学习和思考。文中虽然也提到由于时间和在研药物的竞争关系个人认为这两个靶点的me-too药物已不太适宜进入。但也不可避免会对药物的设计进行思考，毕竟PARP那篇写的就是设计，这也是写出来的另一个魅力，由于印象深刻潜意识都会在思考；当然不会对设计的化合物进行研究，因为自己并没有这方面的能力(知识和财力)，仅作为一个兴趣满足自己而已，娱乐一下小心情。

PARP起初仅是一个例子作为自己对药物设计思考的应用演示，其中各种想法具体是否正确至今也不知道(好尴尬)。目前应该说已经设计了两类骨架，一个是对文中涉及的结构进行综合；另一个是新分子(针对Talazoparib)，但这两类分子起码在心理上以及骨架对比研究上都能说服自己。综合类的分子骨架在研发过程中可能遇到的问题较少，因为拆分出来并不会有太大问题，毕竟已经作为药物分子的组成进入临床，只是综合后是否会表现出无法预知的副反应和毒性，以及是否具有体内的成药性，不可而知。

T790M更是如此，时间原因、竞争因素以及再次耐药性问题。但设计化合物与AZD9291相比，虽然没有单纯的氘取代那么类似(代谢物的氘取代物不知现在是否有人注册)，但也非常接近，个人认为后续的药理、药动、代谢等研究也有据可参考，过程可能会比一些药物分子走的要快，当然也仅是“门外汉”的思考。不过当时仅关注的是国内布局，因此只是使用Soopat检索了国内EGFR-T790M的专利，但是漏掉了四川海思科一篇国际专利(WO2016029839)，但不知为何没有在国内同步公开。当时设计的正是该专利中一个结构，个人考虑的是由于AZD9291会代谢为AZD5104，那是否可以阻止呢？尽管代谢物也有活性。所以就是对甲基修饰，比起骨架上更多的变动，这种修饰或许成功率会高一些，而且是否会对脑透过率产生影响？下图中1是专利保护的结构，虽然存在2类型的可能性，但个人也是倾向1。此外，虽然也可以针对1化合物继续修饰，但修饰后结构仍然有可能会落在海思科专利中。不过还有一个修饰方向后续仍需确认是否也会落在其他相关国际专利中。

此外，由于没有专业的专利查询数据库，骨架信息也是朋友帮查CA，只能说目前无相关文献报道。当然，真正的药物设计和新药研究并不可能这么简单，而且个人的思维自己认为也只是草根想法，主要是基于药物的结构而来，与计算机辅助设计、基于片段药物设计(蛋白和片段的作用)等相比更是缺乏理论依据。只希望能够寻找到一个工作、学习的个人兴趣点，更加推动自己的工作，哪怕是最终证明是无知或荒谬的。不是都在说“人总是要有梦想的，万一实现了呢”，我的梦想就是有一天能够真正的参与新药研发！欧耶。

写这篇文章的目的，一是对自己的总结。年末了，相信大家也会开始写总结了，这个算是对着几篇文章的一个总结和汇报吧。二是共勉。大家在研究中无论是因为工作或是兴趣，不可避免遇到问题，学习知识，找到方法。而在学习的过程中写下来，总结出来。即使不是用来发表或共享，时不时的自己看一下，完善一下。感觉对个人的作用也比仅仅看一遍、理解一下要重要的多。

最后是不是应该来一句心灵鸡汤的成语或谚语……呵呵，想一想还是算了……一切由心！

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树叶

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