抗肿瘤药物10年发展之乳腺癌

乳腺癌可谓是妇女的第一杀手，在我国因乳腺癌而死亡的概率达到了4/10万人，但是最近10年检测和治疗乳腺癌的手段都有了长足的进步，如今如果发现的及时，大部分患者都有着很好的预后，5年生存率超过89%，这相比于20世纪80年代，死亡率下降了38%。有如此的进步大部分要归功于最近10年人们对癌症信号通路认识的不断深入，催生了一大批的新型治疗药物。

吸烟、酗酒、不良饮食习惯等外界因素都可能增加患乳腺癌的风险，人体内的基因突变也是诱发乳腺癌的风险因素，最近几年科学家发现了几种可能会增加患乳腺癌风险的基因，比如BRCA1和BRCA2，这两种基因可以产生具有修复损伤DNA功能的蛋白质，一旦这些基因变异，细胞DNA的修复功能就变的紊乱，而细胞癌变的几率就大大增加。在年龄超过70岁的妇女中，BRCA1和BRCA2发生突变，意味着患乳腺癌的几率分别为57-65%和45-55%，而普通妇女患病的风险仅为7%。有了这些癌症风险基因的信息，医生就可以推测哪些人，在什么年龄段患病的风险最高，为了降低患病的风险，可以进行一些预防性措施，如手术或者药物干预，而这在10年前是不可想象的。

乳腺癌的种类非常繁多，为了更好的区分和治疗乳腺癌，研究者们综合多种指标给乳腺癌分为不同的类型，除了根据形态学进行分类外，肿瘤组织中基因表达及蛋白水平也被作为指标来进行分类，下表是根据基因表达水平等分子特征划分的四种常见的乳腺癌分子亚型。

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10年前的药物和治疗手段

10年前最主要的治疗方法是手术与化疗或者激素疗法相结合的手段。特定类型的乳腺癌需要用手术切除肿瘤组织，有时要切除整个乳房，甚至还需要切除附近的淋巴结或者相邻的组织。放射性治疗通过高能射线或者粒子来杀死肿瘤细胞，在手术前的放疗是为了减少手术时需要切除的范围，手术后的放疗是为了降低复发或者扩散的概率。化疗用的药物一般是抑制癌细胞的分裂，或者直接杀死癌细胞，化疗通常也同手术治疗相结合，由于化疗药物对人体正常细胞也有伤害作用，化疗药物是分疗程的，每个疗程中间的停药一段时间使正常的细胞恢复，一次治疗可能要花费数月的时间。此外还有激素疗法，一些病人的肿瘤细胞对雌激素或者孕激素敏感，这些激素会促进肿瘤细胞的生长，激素疗法就是阻止激素与肿瘤细胞上的受体结合，或者直接抑制相关激素的分泌，激素疗法最常用于仿制复发，可以帮助改善预后。

1998年出现了第一个靶向治疗乳腺癌的药物，即罗氏的赫赛汀(Trastuzumab)。所谓靶向治疗是药物只靶向于基因异常的肿瘤细胞，而对正常细胞不产生伤害作用。赫赛汀最初被批准用于治疗HER2阳性弥散性乳腺癌，大约20%的乳腺癌病人都是HER2阳性，研究发现手术后接受赫赛汀和传统化疗联合治疗比单独的化疗在三年内的复发率都有很大的降低。因此赫赛汀成为全球最畅销的乳腺癌药物，最近几年赫赛汀的年销售额超过了60亿美元。

但是大多数的乳腺癌都不是HER2阳性的，此药对HER2阴性的乳腺癌无能为力，此外有很多HER2阳性的乳腺癌病人对此药物也不敏感，或者服用一段时间后逐渐发展出抗性。因此赫赛汀只是靶向治疗乳腺癌的起点。

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乳腺癌药物的现状

近年来随着对乳腺癌分子机制的逐渐深入了解，越来越多的治疗乳腺癌的靶点被发现，多种靶向抗肿瘤药物已经上市或者处于临床研究后期。

HER2阳性的乳腺癌的治疗药物不断升级

继赫赛汀之后，最近几年出现了多个以HER2为靶点的新型药物，2007年诺华的Lapatinib被批准上市，Lapatinib其实是一种酪氨酸激酶抑制剂，它通过进入细胞内来抑制HER2信号通路相关的酪氨酸激酶，可以用于赫赛汀治疗无效的HER2阳性乳腺癌的治疗。2012年罗氏的第二个HER2单抗Pertuzumab被批准上市，它结合HER2的位点与赫赛汀不同，临床研究也显示当它们联合使用时，可以更好的抑制肿瘤的生长，提高病人的生存时间。

事实上传统的化疗药物虽然副作用较大，但是其对肿瘤细胞的杀伤作用确实也比单抗药物大，因此将二者的优势融为一体的抗体偶联药物就产生了，2013年FDA批准了罗氏的Trastuzumab-emtansine，这是一种单克隆抗体联合了有丝分裂抑制剂的抗体偶联药物，这种药物又被形象的称为“智能炸弹”，它既具有单抗可以靶向的识别癌细胞的特点，同时还具有Emtansine强大的杀伤能力，起到了1+1>2的效果。

HER2阴性乳腺癌的靶向药物

近几年针对HER2阴性的乳腺癌的靶向药物开始出现，2012年mTOR抑制剂Everolimus被批准用于治疗乳腺癌，mTOR蛋白是在癌细胞中普遍过表达的一种促进细胞生长和增殖的因子，Everolimus同标准的激素疗法联合使用可以有效的抑制癌细胞的增长以及阻止新血管的生成。Everolimus比传统的化疗药物副作用更低，同时还具有口服的优势。辉瑞的细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)抑制剂Palbociclib 2015年被批准用于治疗ER+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌。对于转移能力很强的basal like乳腺癌，市场上还没有相应的靶向药物，不过有多种药物正在处于III临床研究阶段。

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处于临床研究中的新药

目前全球有超过150种正在处于临床研究阶段的治疗乳腺癌的药物，其中有仿制药，有新适应症的扩充，更有新分子实体的创新药物。有15种处于III期临床及以后的新机制靶向药物(见下表)。研究最多的就是多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，这种药物在临床中对BRCA突变的basal like乳腺癌有很好的治疗效果，实际上首个被批准上市的PARP抑制剂Lynparza就是用来治疗BRCA突变的宫颈癌。basal like的乳腺癌临床研究阶段药物还有现在方兴未艾的程序性细胞死亡因子1 (PD-1)抑制剂， PD-1抑制剂可以阻止癌细胞表面的PD-1与相关的配体结合从而触发了程序性细胞死亡，大量的免疫细胞就对癌细胞群起而攻之从而消灭乳腺癌。其他靶向药物还包括PI3K抑制剂、HDAC抑制剂等。

靶向药物、个性化治疗的不断发展为乳腺癌在传统的手术、放疗、化疗的基础上增加了更多更好的选择，相信人类距离攻克乳腺癌的那一天已经不远了。

主要参考资料

1. A Decade of Innovationin Cancer

http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/decade-of-innovation-cancer.pdf

2. Medicines in Development for Cancer

http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/oncology-report-2015.pdf

3. National Cancer Institute SEER Program. “SEER Stat Fact Sheets: Female Breast Cancer.” http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.

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http://ww5.komen.org/BreastCancer/SubtypesofBreastCancer.html

6. U.S. Food and Drug Administration. “Paving the Way for Personalized Medicine - FDA’s Role in a New Era of Medical Product Development.”October 2013. http://www.fda.gov/downloads/ScienceResearch/SpecialTopics/PersonalizedMedicine/UCM372421.p

7. National Cancer Institute. “Trastuzumab after Chemotherapy Is Effective in HER2-Positive Breast Cancer.” http://www.cancer.gov/types/breast/research/trastuzumab-after-chemo

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数据之声

从事疾病分子机制与药物临床前研究，关注各类新药研发及医药市场动态

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