老药新用，我们可以怎么做？

老药新用，在高风险的新药开发过程当中，无疑是一个很有价值的话题。有文章报道，完全从头开发一个全新结构药物，时间周期为10-17年，而总的成功率要低于10%。而老药新用，主要降低了安全性风险，并且有确定的药代动力学研究和毒理学研究可参考，大部分只需要验证其对于新适应症的有效性，则大大缩短了研发周期，降低了开发风险。这等好事当然是每一个药企一直梦寐以求的事情。可是问题来了，该怎么去发现经典老药的未被开发的新适应症呢？

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图1. 图片来源于Nature Reviews Drug Discovery 3.8 (2004): 673-83.

如果有成熟的筛选方法，最暴力也最烧钱的做法，就是把全部老药拿来筛一遍。但这无异于高通量筛选方法，这里略过不表。除了直接筛选的方法，一些基于相似性比较的信息学方法能否给我们老药新用提供一些有用的线索呢？

相似的原因总会带来相似的结果，这是大自然亘古不变的法则之一。结构决定性质，这也是现代药学理论建立的基础之一。这里的结构可以是小分子结构，大分子序列，不同构型构象等等。对于化学小分子，相似的结构总会产生相似的生物性质，虽然存在很多例外，但仍然是目前普遍接受的观点。这也是本篇要讲的相似性比较方法的理论前提。

回到老药新用的话题，药物小分子-作用靶标-疾病表型这三者之间是有错综复杂的网络关系的，研究已知的网络关系，再通过相似性比较方法是可以预测和发现新的联系的，这也为发现老药新用提供了思路。作用靶标-疾病表型之间的关系是系统生物学的研究内容，笔者水平有限，这里也略过不表。我们来关注药物小分子-作用靶标之间的关系，多年的研究已经阐明了大量的小分子-靶标之间的联系，因此，我们可以通过比较小分子结构之间的相似性，来发现小分子新的作用靶标。当然这个新的靶标可能只是该小分子产生副作用的根源，也可能是该小分子针对某一新适应症的希望。

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小分子结构相似性比较方法

大分子序列比对也许大家经常用到，大分子序列比对的方法构成了现代生物信息学的基础。而对于小分子结构比较，目前比较常用的就是计算Tanimoto Coefficient (T系数)。例如要计算A与B的相似性T系数，其计算方式就是T=(A与B的交集)/(A与B的并集)。对于化学小分子，A、B集合里的元素可以是各种理化性质等逻辑描述符，也可以是将结构进行逻辑转换后的各种代码等。这里没有孰优孰劣，唯一评判标准就是最终得到正确的预测结果。可以比较两个小分子之间的相似性之后，对于要预测新靶标，而每个靶标是已知一系列配体的，则可以计算该分子与这一系列已知配体之间的结构相似性，来判断该分子是否会对这一新靶标有作用，如下图所示。对于两两计算的T系数，再将其转换为E值(E=Knme^-λS，S=∑T_i; 其中K，λ为依赖于模型的常数,n,m根据模型和分子数目确定)，则可以最终判断该小分子作用于该靶标的可能性有多大。

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药物分子-作用靶标相互作用网络图

在文献(Nature, 2009, 462(7270): 175-81)中作者对3000多个小分子，包括FDA已批准的可购买到的800多个药物分子，分析了其与已确定作用于246个蛋白靶标的6万多个小分子的相似性，从而预测这3000多个分子可能存在的新作用靶标。预测前后小分子-靶标相互作用的网络图分别如下所示。

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图2. 已知的小分子-靶标相互作用网络图，图片来源于Nature, 2009, 462(7270): 175-81.

图3. 预测后的小分子-靶标相互作用网络图，图片来源于Nature, 2009, 462(7270): 175-81.

有了上述预测，验证预测和发现新的药物-靶标相互作用是一件令人兴奋的事情。当然在这里，你发现的新靶标可能会跟新适应症有关，但也可能是该药物引起副作用的根源。例如，预测发现并已验证，常用抗抑郁药氟西汀和帕罗西汀同样能作用于β受体阻断剂，因此其可能具有降血压的潜力。而抗艾滋病药物地拉委定Rescriptor被预测和验证其可作用于组胺H4受体，这可能是其导致严重皮疹症状的根源所在。预测结果里还有很多的惊喜存在，感兴趣的读者可自行查阅相关文献(Nature, 2009, 462(7270): 175-81；Nature, 2012, 486(7403): 361-7.)。

读到这里，寻找老药新用的方法掌握了，再来思考下有意思的问题。药物分子-作用靶标之间的关系，常常不是一对一的简单关系，而是多对多的复杂网络关系。那么可被靶向药物小分子最多的蛋白靶标是哪些，又有哪些药物分子可靶向的蛋白靶标最多？作者在文献(Nature, 2012, 486(7403): 361-7.)中也阐释了这个问题，如下图所示。

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图4. Target promiscuity and drug promiscuity. 图片来源于Nature, 2012, 486(7403): 361-7.

由图可见，拥有最多药物小分子配体的蛋白靶标为门控钠离子通道SCN5A，但这可能为特例。总体上来说，GPCR和离子通道常常更倾向于与更多的小分子发生相互作用，其次为转运蛋白，而对于选择性要求更高的酶则与其相互作用的小分子相对较少。对于药物小分子，与最多蛋白靶标相互作用的小分子为氯己定。总体上来说，形式电荷为正值貌似更容易与更多的蛋白靶标相互作用，而小分子的AlogP值在2-6之间也似乎更倾向于与更多的蛋白靶标发生相互作用，这可能与小分子自身成药性也有一定关系。

在风险巨大的新药开发过程中，老药新用无疑是个可以行走的捷径。开发合适的方法为老药新用提供线索和思路，无论何时都会是新药开发工作者值得关注的话题。

参考文献：

1. Ashburn T T, Thor K B. Drug repositioning: identifying and developing new usesfor existing drugs. Nature Reviews Drug Discovery, 2004, 3(8):673-83.

2. Keiser M J, Setola V, Irwin J J, et al. Predicting new molecular targets forknown drugs. Nature, 2009, 462(7270):175-81.

3. Lounkine E, Keiser M J, Whitebread S, et al. Large-scale prediction and testingof drug activity on side-effect targets. Nature, 2012, 486(7403):361-7.

作者信息

Tyler

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