物竞天择，小分子结构能进化吗？
对于一个新药开发工作者，在面临新的药物设计或结构改造任务时，常常眼前会一片茫然，到底该用什么样的化学结构，或者说用什么样的结构既能提高活性又能提高安全性？难道真的就只能全凭直觉和经验去猜，没有完全可靠的规律来让我们按部就班？再认真审视现有小分子药物的化学结构，为什么既存在像阿司匹林这样简单的却有多重生物活性的小分子，也有像紫杉醇这样复杂的抗肿瘤活性分子？从水杨酸到紫杉醇，都是大自然创造出来的天然产物，它们之间会有系代关系吗？进化论认为生物物种的进化是随机突变和自然选择的结果，那对于小分子的化学结构呢？我们现在也有极其丰富多彩的化学结构世界，它们是不是从简单的“原始结构”慢慢进化到今天复杂的结构世界？如果有，笔者个人认为极可能有，那么化学结构从简单到复杂到底有着什么样的进化图谱？且进化的起始“原始结构”又到底是什么？
小分子天然产物的进化之路
伟大的哲人亚里斯多德曾经说过：“Nature creates nothing without a purpose.”如果小分子化学结构存在进化的痕迹，那么天然产物无疑是阐释化学结构进化图谱的最好资源。马普所的Herbert Waldmann教授就把进化这一理念运用到小分子化学结构当中，试图阐明天然小分子结构从简单到复杂的进化图谱。
要绘制化学结构由简单到复杂进化的路径，就要对化学结构的复杂程度进行分级。这是一个技术难题，按照不同的标准去对化学结构的复杂程度进行分级会带来完全不同的进化图谱。那么按照什么样的标准来判定一个化学结构的复杂程度呢？Herbert Waldmann教授按照分子中所含环的个数对化学结构复杂程度进行分级。其可能考虑了合成难易程度的影响，但这无疑仍是一个武断的决定，但目前确实无更好的结构分级标准。
不考虑侧链，按照环的多少对小分子化学结构复杂程度进行分级，将The CRC Dictionary of Natural Products中所列的19万个天然产物按照由简单到复杂的顺序绘制进化图谱，部分图谱如下图所示。虽然自然选择的标准可能不是按照环的多少来决定的，但这至少给了我们一个小分子天然产物由简单到复杂的概貌(PNAS, 2005, 29:17272-17277)。
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图1. A Structural Classification Of Natural Products (SCONP). 图片来源于PNAS, 2005, 29:17272-17277.
对药物设计的启示
在小分子天然产物结构进化图谱中，我们如果认为天然产物小分子化学结构从简单到复杂，是自然选择的结果，换句话说，是生物活性相关选择的结果。那么按照小分子化学结构进化的途径，按图索骥，我们可以发现进化途径中那些暂时未被开发的“新物种”(新分子结构)。这一思路被Herbert Waldmann命名为Biology-Oriented Synthesis (BIOS)，中文也许该翻译为生物导向性合成或者进化导向性合成。
Herbert Waldmann教授按照这一思路，在药物分子设计上进行了大量应用。将小分子结构按照进化分级的方式扩展到非天然产物，包括所有被验证具有一定生物活性的所有小分子结构，可以进行具有特定生物活性小分子库的设计，然后高效的定向筛选出符合要求的小分子结构。具体的例子和应用感兴趣的读者可精读相关文献(Nat. Chem. Biol. 2009, 5, 585-592；Acc. Chem. Res. 2010, 43, 1103-1114.；Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 10800-10826.)。
图 2. Biology-Oriented Synthesis (BIOS). 图片来源于Acc. Chem. Res. 2010, 43, 1103-1114.
再回到进化的话题，不管是物种进化还是小分子结构进化，这都是一个涉及生命起源的话题，这也是一个有太多未知的话题。小分子结构进化理论的提出不仅在药物设计上有一定实际指导意义，虽然本篇文章介绍的方法是采用简单的按照环的个数对小分子结构进行进化分级，但笔者认为这一思路本身可以引出一系列与生命起源和发展相关的有趣问题。例如如果有小分子结构进化事实存在，那么生命基本物质——氨基酸、核酸等处于结构进化的哪个阶段？对于二十种天然氨基酸，它们之间有没有进化先后关系？笔者前段时间向大家介绍了药物分子骨架和碎片结构的高度保守性(具有成药性的小分子结构到底有多相似？)，那么这些高度保守的药物分子骨架或片段有没有进化分级的关系，或者说其出现的频次高低就暗示着其所处的进化阶段？另外，物种进化的一个条件是随机突变，那么化学结构进化的历程里会有随机性存在吗？或者说二十种氨基酸就决定了生命形式和结构的收敛性，而使我们的biological space相对狭隘？那么在分子结构进化起始阶段是否会有完全不同的进化路径，从而存在完全不同的生命形式？这一切目前仍尚未可知。
参考文献：
1. Bon R S, Waldmann H. Bioactivity-guided navigation of chemical space. Accounts of Chemical Research, 2010, 43(8):1103-14.
2. Wetzel S, Bon R S, Kumar K, et al. Biology-Oriented Synthesis. Angewandte Chemie International Edition, 2011, 50(46):10800-26.
3. Renner S, van Otterlo W A, Dominguez S M, et al. Bioactivity-guided mapping andnavigation of chemical space. Nature Chemical Biology, 2009, 5(8):585-92.
4. Koch M A, Schuffenhauer A, Scheck M, et al. Charting biologically relevant chemical space: a structural classification of natural products (SCONP).Proceedings of the National Academy of Sciences, 2005, 102(48):17272-7.
作者信息
作者：Tyler
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