以亚盛Bcl-2/Bcl-XL抑制剂为例——谈个人项目追踪

2016年12月，亚盛医药APG-1252获美国FDA批准可开展临床试验的新闻以及紧接着完成的5亿元B轮融资的消息，加上随后出现的研发客领导访谈可谓博得阵阵喝彩。但作为一线研发人员尤其是合成岗位，笔者更加关注的是APG-1252具体是一个什么样的结构、是一个怎样的研发历程、又具有哪些优势，能否为Bcl-2/Bcl-xl研究提供参考。目前的报道好像并没有披露这方面的信息，但受限于个人资源(包括缺乏对亚盛管理和研发人员以及前后期工作内容和合作伙伴的了解等)以及检索工具(仅有CA，还是朋友代查)，可能也无法探究到APG-1252的真实面貌。然而凭着个人的兴趣，毕竟最近关注CDK靶点，相关涉及的Bcl、Mcl、FLT3、Myc、p53等也是下一步将学习的内容，所以也不妨一步步的来看一看。

从目前的新闻报道中，可以提取到几个基本的特征内容：具有全球知识产权的、避免严重血小板毒性、治疗领域为小细胞肺癌等实体瘤、亚盛医药董事长国家千人计划特聘专家杨大俊、亚盛医药总经理国家千人计划特聘专家郭明以及另一位共同创始人王少萌和合作伙伴密歇根大学。下面的追踪过程便是依据这些信息来开展。

亚盛医药方面的信息获取和参考

1.官方网站

这个当然是最先应该考虑的信息获取途径，从网站发布的内容和产品管线以及合作关系等可以得到和证实一些重要信息。目前亚盛涉及Bcl-2靶点药物包括AT101、APG-1252和APG-2575，结合网站有关APG-1252的公告，个人推断APG-1252可能并非AT101的延续产品，即很有可能为不同的分子骨架。研发模式中则披露了和密歇根大学实验室的合作关系和定位。这一点信息也是非常重要。

Fig.1 研发管线和合作关系定位

2.管理层及主要研发人员和合作结构的项目信息

这方面更多的是依据个人的人脉关系获得。当然笔者并不具备这类资源，因此基本在每个项目追踪过程中是放弃的一个环节。

在已公布的信息中，可以得知主要的三位创始人：杨大俊、郭明和王少萌。以及杨大俊和王少萌的共事经历，更重要的是AT101的信息，但由于个人推断并非与APG-1252相关，因此也不作详细追踪。

3.公开发表的文献和专利

这一方面是个人认为最为主要的信息资源，不但可以获取研究方向和内容，也可基本窥探药物研发策略，内容上当然也包括创立亚盛之前的工作内容和经历。比如：APG-1252可避免严重血小板毒性，那可以通过检索研究机构和合作方的研究成果确定是否对避免严重血小板毒性的方法和策略进行过研究(当然不排除参考其他科研人员成果)，这样是否可以粗略推断这一优势是开发药物之前已经确定的还是研究过程中发现的。不过这方面操作起来需要知晓更多的从业经历、合作人员等关键信息(避免重名检索)才能进行多条件检索，但是即便知晓也是非常庞大的工作。所以，个人更注重的是公开专利的查询以及特定化合物的参考。

使用Soopat，采用亚盛医药各类关键词(人名、子分公司、靶点等)进行专利检索。仅使用人名可以检索到部分密执安州立大学董事会的有效专利，但主要为MDM2拮抗剂。由于披露的APG-1252具有全球知识产权，可以考虑：1.未进入中国或专利未公开；2.其他形式申请；3.个人查询遗漏。但是披露的内容是具有全球知识产权，应辅以国际专利的查询验证。

密歇根大学相关信息获取和参考

同样不知悉密西根大学相关工作人员信息，知晓的仅是王少萌到了这里并建立了实验室，因此只能通过靶点和单位进行查询和筛查。首先使用“Bcl-2/Bcl-xL inhibitors”为检索词，通过限制“University of Michigan”进行结果筛选，最终的CA结果显示：共有8条属于密歇根大学并标题带有Bcl-2/Bcl-xL的信息，重要的是出现了Wang, Shaomeng，而且初步通过姓名的交叉对比可以基本推断均为王少萌组建的实验室人员，更重要的是两篇专利信息US20140199234和US20120189539(第一申请人均为Wang, Shaomeng)，主要包含骨架信息和有关合成方法。通过申请时间和专利信息，以及公开的文献资料是否窥探APG-1252呢？但是也别忘了APG-2575。而两篇同族中国专利为CN105246882(A)和CN103562202(A)(申请人：密执安大学评议会，但没有了王少萌)。而且通过专利中披露的化合物结构推断，该两组专利为顺延关系。除此之外，该靶点仍有部分申请人为密执安大学的专利信息，如对骨架上特定取代基的研究等。

随后再次通过关键词“Bcl-2/Bcl-xL inhibitor”进行检索，共有87条相关结果，但无论是以“University of Michigan”还是以“Wang, Shaomeng”为限制条件对结果进行筛选，均不含以上两篇专利信息，因此可见关键词选择的重要性。

 Fig.2 专利结构选取示意

在获取的8条信息中除以上专利信息和无法获得的大会报告外，还有3篇期刊文献的报道，对于期刊文献的学习个人认为主要应该集中于提取重要理化性质等一系列其他特性，比如：是否涉及到避免严重血小板毒性的研究。使用Sci-hub获取以下三篇文献(DOI：10.1021/jm4001105、10.1021/jm3010306、10.1021/jm300608w)。

以上图示分别截取于其中两篇文献，目的是主要参考涉及的化合物结构和窥探设计思路，另一篇从标题来看为BM-957的发现过程。在图示的两篇文献中对化合物32和15均有类似themost potent Bcl-2/Bcl-xL inhibitor reported to date的描述，主要差别便是化合物32中画红线部分，但并未涉及对血小板相关影响的考察。此外，在以“Bcl-2/Bcl-xL inhibitor”为检索词时，相关的CA结果中有一篇涉及BM-1197的文献报道，也是一种小细胞肺癌抑制剂。文章的发表人员同样为该实验室人员，分子骨架也包含于上述专利权限内。

从以上三组数据以及文献中可以得知，三个化合物均不作用于Mcl-1，单纯就这些数据的IC50考察来说化合物15和32可以基本认为具有相似的Bcl-2抑制活性，Bcl-xl也没有太大的差别。BM-1197虽然在IC50略微逊色，但也在有效抑制范围内，重要的是文中披露了BM-1197对血小板的影响考察。BM-1197虽然降低了血小板数，但这种影响即使在高剂量下也是可逆的，并在动物实验中未观察到出血风险。因此，个人推断APG-1252所具有的避免严重血小板毒性极有可能为研发过程中验证的特性。此外，虽然化合物15和32均描述为“potent Bcl-2/Bcl-xL inhibitor”，但已显示出潜在的Bcl-2选择趋势，是否存在依此为参考继续优化设计为Bcl-2抑制剂的可能性？

综上所述，可能BM-1197或许并非完美，但也具备披露的APG-1252各项特质，而且从发表时间上来看也符合。但BM-1197是否真的便是APG-1252，恐怕也只有开发人员知晓。纵使BM-1197并非APG-1252，是否有可能与APG-1252非常接近了？不过通过对上述3个化合物骨架对比以及研究过程和方法的学习，相信也可以获得相应的参考价值。

当然，所有以上的项目追踪基于一个最大的前提：即该项目属于已公开的专利权利范围。这一假设若不成立，那么所有的工作相对追踪的项目来说均无效，但过程中获取的文献专利资料对于个人学习还是具有一定的参考价值。对于亚盛Bcl-2/Bcl-xl抑制剂APG-1252来说，可能所有的工作最多只是得到骨架信息，若没有充足的活性数据则无法推断具体的化合物结构(上述假设不成立那就什么都没有得到)。

除以上针对University of Michigan的检索结果外，CA中也检索到一篇化合物骨架与BM-1197类分子极为相似的研究报道(10.1016/j.bmcl.2014.05.036)。研究机构为AstraZeneca的波士顿研究中心，其开发思路和分子骨架如下图所示。阿斯利康除了在骨架方面的探索研究外，也有两篇专利涉及了对特定位置取代基的考察(CN201180043838、CN201510689941)。

无论某个特定项目是否属于已公开的专利权限内容，抑或具有何等优势特质，均已是他人“奶酪”。我们可以做的便是充分收集资料、综合分析、差异开发，接受挑战以期获得突破。由此，一个靶点的研究并不可能针对某一个项目而来，该靶点的其他上市或在研产品也同样具有重要的参考价值。而对于新的Bcl-2/Bcl-xl抑制剂的初期设计来说只要骨架上突破了专利限制而又可以保证具备相应的抑制活性即可，不必一定纠结于APG-1252到底是哪个化合物。

其他Bcl-2/Bcl-xl项目信息

其他的该靶点药物或在研产品最重要的肯定就是Venetoclax了，该药物为目前唯一上市的Bcl-2抑制剂，同时也有多个在研的其他产品，限于篇幅原因在此不再一一介绍，仅将具有类似骨架的部分药物或专利附上，期许对理解US20140199234和US20120189539的骨架设计思路提供部分参考价值。

作者信息

树叶

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