多肽药物的现实发展与未来展望

有人说21世纪是多肽药物的世纪，这种介于大分子蛋白质与小分子化合物之间的物质的命运必定不凡。

什么是多肽类药物呢？

多肽是由氨基酸通过肽键相连构成的一类化合物，是生物体内普遍存在的化学活性物质。按国际药学界通行的分类法，氨基酸分子的数量大于100的药物属于蛋白质类药物，而氨基酸分子的数量小于100的药物属于多肽类药物。目前，生物体内已发现的多肽达数万种，而且大多具有生理活性，涉及到激素、神经、细胞生长和生殖等各个领域。

多肽药物的优缺点

多肽药物相比化学药具有更高效、更安全、更具有耐受性，同时也具有更高选择性、不易在体内蓄积的优点。但多肽药物的缺点也很明显，相比于化学药，多肽类药物的物理化学性质不稳定、容易被氧化和水解、容易发生团聚、半衰期较短、清除速率快、不容易透过细胞膜，并且大多数药物不能口服。因此，针对多肽药物的优缺点，对多肽药物的合理设计是非常必要的。

如何对多肽药物进行合理设计？

首先要得到多肽的晶体从而确定其二级与三级结构。然后，通过丙氨酸取代、构效关系(SAR)等分析方法，识别必需氨基酸和可能取代的位点。在这个过程，尤其是制备的是液体制剂的时候，是识别不稳定的氨基酸是极其重要的，应该避免发生异构化、糖基化或氧化反应。合理的多肽药物设计的另一个重要方面是改善天然多肽的理化性质，因为天然多肽往往有团聚和水溶性不高的倾向。在化学设计中应避免出现易腐败的疏水基团，这可以通过替换或在特定氨基酸上进行N-甲基化的方法实现。如果多肽药物存在溶解度问题，则要注意多肽的电荷分布、等电点以及制剂的pH。其他方法也可以提高多肽的稳定性，例如稳定α螺旋的引入、形成盐桥，或其他化学修饰，如内酰胺桥。

一般来说，天然多肽的循环血浆半衰期较短，因此，几种延长半衰期的技术已被开发出来。一种技术是限制酶的降解，把多肽中易被酶裂解的位点用其他氨基酸代替。保护酶裂解位点也可以通过增强多肽的二级结构获得，如插入探针或形成环肽等。第二种方法是将多肽与白蛋白结合，这样可以延长多肽药物的半衰期，减少药物的使用频率，应用这种方法的利拉鲁肽就是其中成功的范例。第三种方法是对多肽进行修饰，聚乙二醇(PEG)修饰多肽的技术已经非常成熟，已有多个蛋白多肽类药物经过修饰后成功上市，如 PEG 修饰干扰素。然而，由于考虑到安全性和耐受性，在注射剂中，聚乙二醇已经不是首要的选择。最近，有人提出应用可植入性装置将药物递送至体内，利用渗透泵给药系统可以是患者一年给药一次。该方法为多肽药物的释放开辟了一条全新的途径，从而可以解决患者的便利性和依从性。

多肽药物的剂型

由于多肽自身物理化学性质的原因，在应用时大部分为注射剂，特别是静脉注射或静脉滴注为主，其主要制剂类型为冻干粉。近年来，除了经典的皮下、肌肉和静脉给药，其他给药途径也逐步发展出来，包括粘膜给药(鼻腔给药、肺部给药或舌下给药)，口服给药(胃肠道促渗剂，蛋白酶抑制剂或载体)和透皮给药途径。除了各种给药系统，辅料的应用也帮助肽类药物进入药物开发。研究发现，将海藻糖，蔗糖，麦芽糖，葡萄糖等物质作为辅料会增加多肽的溶解性和体内稳定性。表面活性剂正十二烷基硫酸钠(SDS)则显示出增强多肽的跨膜能力。纳米技术作为一种有前途的技术将在多肽药物制剂中大显身手，例如，纳米粒子、脂质体和胶束可以更好地保护药物不被降解。同时有些纳米靶向制剂也可以减少药物的副作用。

图片为多肽纳米药物几种剂型

多肽药物市场

在过去的十年中，多肽在医学与生物技术与治疗学中的广泛应用，治疗性多肽研究也开展地如火如荼。例如，雅培的多肽药物Lupron对前列腺癌有很好的治疗作用，2011年全球销售额超过23亿美元。此外，赛诺菲的Lantus在2013年的年销售额也达到79亿美元。目前，还有更多待FDA批准的多肽药物等待上市。就其治疗方面，全球多肽药物市场被分割为对癌症、心血管、中枢神经系统、代谢紊乱、感染、血液系统疾病、胃肠道疾病、皮肤病、呼吸系统疾病、内分泌疾病等的应用。目前癌症治疗类药物市场占有率最高，预计在一段时期内仍保持领先价值，处在第二位的是代谢紊乱疾病。

就其市场价值而言，全球肽类药物市场预计从2011年的141亿美元增加到2020年的254亿美元，其中，创新多肽药物从2011年的86亿美元(60%)到2020年的170亿美元(66%)，成为一个潜在的增长点。例如，对2型糖尿病(T2DM)有治疗作用的新药Victoza，2013年的总销售额超过26亿美元，成为“重磅炸弹”药物，引起强烈轰动。在未来十年，全球多肽药物市场预计将以超过10%的复合年增长率迅速增加。在多肽药物的区域划分上，美国北方市场目前在全球市场占有率最高，在2015年，美洲和欧洲市场估计已占全球市场收入份额75%以上。

上图为全球多肽药物市场分布(2015年数据)

展望

目前，超过60种多肽药物被投放到市场，有更多的多肽药物在临床前和临床开发。虽然目前众多肽药物的发展仍面临巨大的挑战，但随着未来技术的发展与给药途径的丰富，人们将会克服多肽药物的缺点，并且使新兴肽类技术将被应用到制药中，包括多功能肽、细胞穿透肽和多肽偶联药物，将大大拓展治疗性多肽药物的应用范围。

参考文献：

1. Wu, D., et al., Peptide-based cancer therapy: Opportunity and challenge. Cancer Letters, 2014. 351(1): p. 13-22.

2. Fosgerau, K. and T. Hoffmann (2015). "Peptide therapeutics: current status and future directions." Drug Discovery Today 20(1): 122-128.  

3. Wu, D.,Y. Gao, Y. Qi, L. Chen, Y. Ma and Y. Li (2014). "Peptide-based cancer therapy: Opportunity and challenge." Cancer Letters 351(1):13-22.

4. Redefining the peptide therapeutics manufacturing industry in the 21st century (Part 1) Statusand outlook in 2016.