FDA批准的BRAF靶向药物

RAF基因家族包含BRAF、ARAF和CRAF，BRAF是一种癌基因，位于7号染色体的长臂上，编码一个766个氨基酸残基的蛋白质，是一种丝/苏氨酸特异性激酶，是RAS /RAF /MEK /ERK信号通路中重要的转导因子。BRAF蛋白被RAS激酶磷酸化之后，BRAF蛋白才有了激酶活性，才能激活下游的MEK蛋白，MEK蛋白再激活ERK蛋白，ERK蛋白进入到细胞核内部，再激活下游的各种蛋白，启动下游的各种基因的转录，实现细胞的增殖和分裂。

当BRAF发生V600E突变时，BRAF的第600个氨基酸残基由缬氨酸变成谷氨酸，BRAF蛋白一直都处于激活状态。靶向BRAF的药物分为大分子靶向药物和小分子靶向药物。小分子化合物可以通过与ATP竞争突变BRAF上的激酶活性位点，从而抑制突变BRAF的激酶活性。威罗菲尼和达拉菲尼都是小分子BRAF靶向药物。小分子靶向药物用过一段时间后易产生耐药问题。可能与上游通路中NRAS的突变活化，同基因家族基因CRAF的过表达，BRAF V600E蛋白的过表达，下游通路中MEK或者ERK基因突变活化或过表达，其他信号通路的影响(PI3K通路的突变活化)。

截止2017年1月底美国食品与药品监督管理局(FDA)共批准了4种以BRAF为靶点的靶向药物，只有1种靶向药物(索拉非尼)被CFDA批准在中国上市。

索拉非尼

索拉非尼(Sorafenib)：多吉美(Nexavar)，索拉非尼是一种多激酶抑制剂，能够抑制多种跨膜(CRAF，BRAF)以及细胞表面激酶(KIT，FLT-3，RET，RET/PTC，VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3和PDGFR-β)。FDA批准索拉非尼用于治疗不能切除的肝细胞癌，晚期肾细胞癌以及局部复发或转移、进展、放射性碘治疗难治的分化甲状腺癌。CFDA批准治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌；不能手术的晚期肾细胞癌。原研药企为Bayer(2005年)。

威罗菲尼

威罗菲尼(Vemurafenib)：Zelboraf，威罗菲尼是一种BRAF丝氨酸/苏氨酸激酶(包括BRAF V600E突变型)抑制剂，可抑制CRAF，ARAF，野生型BRAF，SRMS，ACK1，MAP4K5和FGR。 FDA批准威罗菲尼治疗BRAF V600E突变的不能手术切除的或转移性的黑色素瘤患者。原研药企为Roche(2011年)。

瑞戈非尼

瑞戈非尼(Regorafenib)：Stivarga，瑞戈非尼是多种膜结合以及胞内激酶抑制剂，抑制RET， VEGFR，KIT，PDGFR，FGFR，TIE2，DDR2，TrkA，Eph2A，RAF-1，BRAF，BRAF V600E，SAPK2，PTK5。FDA批准瑞戈非尼治疗已接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，抗VEGF治疗，如果KRAS为野生型则接受过抗EGFR治疗的转移性结直肠癌患者；已接受过伊马替尼、舒尼替尼治疗的局部晚期、不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤患者。原研药企为Bayer(2012年)。

达拉菲尼

达拉菲尼(Dabrafenib)：Tafinlar，达拉菲尼是一种BRAF抑制剂。FDA批准达拉菲尼单药治疗BRAF V600E突变的不能手术切除或转移性黑色素瘤的患者；与曲美替尼联合治疗BRAF V600E或V600K突变的不能手术切除或转移性黑色素瘤的患者。原研药企为GSK & Novartis(2013年)。