重磅炸弹药物之不抛弃、不放弃，药害过后的下一代药王~来那度胺！

通过近些年FDA批准的药物来看，生物药发展势头已逐渐盖过传统的小分子化学药物，年销售额排名前十的品种当中，小分子化药的身影已越来越少，就更别提销售额能超过百亿的了。不过，在众多小分子药物当中，经反应停药害事件“罪魁祸首”沙立度胺所改造的小分子化药~来那度胺，却表现出了夺人眼球的销售业绩，且2016年也以销售额近70亿美元的状态连续位列全球畅销药物前十。据汤森路透预测，在未来3年，来那度胺的销售额将突破百亿，成为名副其实的超级重磅炸弹药物，甚至会成为下一个即将诞生的“药王”！

1

 “来那度胺”简介

药品名称：来那度胺(Lenalidomide)

商品名：瑞复美(Revlimid)

化学名：3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮

研发公司：美国Celgene公司

首次上市时间：2005年12月(FDA)

主要适应症：多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和淋巴瘤等等。

化学结构：

2

从“沙立度胺”到“来那度胺”

说到来那度胺，那就不得不说说沙立度胺(反应停)。沙利度胺，很多医生甚至普通百姓对其并不陌生，早在1954年，联邦德国合成了沙利度胺并广泛用于孕妇的止吐治疗。但是此后不断有短指崎形(海豹胎)婴儿出生，且直到1961年该药物被禁用时，已经有超过1万名“海豹胎”婴儿出生，随即，沙利度胺被禁用了40多年。然而，科学家们并未全盘否定该药，且继续对它进行深入研究，特别是对其在免疫、抗炎、抗血管生成方面的作用有了新的认识，在一些疑难病症的临床研究中也取得了很好的结果，从而使沙利度胺重获新生。

1998年，美国FDA批准其上市用于治疗麻风性结节性红斑，之后，沙利度胺在治疗多发性骨髓瘤的研究中又获得巨大成功，且明显改善了多发性骨髓瘤的预后，成为其最重要的治疗药物之一。但是，沙利度胺的不良反应也较为常见(如便秘、疲劳、嗜睡、各种周围神经病变、直立性低血压等)，而致崎作用仍是其最大的危害。因此许多机构开始研究与其结构相似的衍生物，以期提高疗效减少不良反应，于是，来那度胺便以沙立度胺衍生物的身份应运而生，且于2005年12月在美国获批上市，用于治疗5号染色体长臂(5q)缺失的骨髓增生异常综合征亚型及多发性骨髓瘤，从此，来那度胺开始了重磅炸弹的成长之路。

3

来那度胺的作用机制

来那度胺的作用机制主要有以下几方面，分别是抗肿瘤细胞血管生成、免疫调节、直接抗肿瘤作用以及对骨髓瘤微环境的影响。抗肿瘤细胞血管生成主要是通过降低IL-6和VEGF的表达，并阻断PI3K-Ak途径的激活、组织内皮细胞的迁徙、抑制血管生成，从而起到抗肿瘤的作用；免疫调节主要是通过促进原始T细胞的增殖，增加T淋巴细胞的免疫调节作用，诱导CD28因子的酪氨酸磷酸化，促进Th1细胞分泌更多的干扰素和IL-2，且来那度胺可活化NK细胞，能使NK细胞介导的抗体依赖细胞的细胞毒作用增强，起到增强免疫调节作用，同时，来那度胺还能减少TNF-α、IL-1、IL-6等炎性细胞因子的生成，促进外周血单核细胞分泌抗炎因子IL -10；直接抗肿瘤作用则是通过抑制Burkitt淋巴瘤细胞系的生长，将细胞周期停止在G0～G1期，还可增强TNF相关凋亡诱导配体的作用，增加细胞表面诱导凋亡因子(Fas)介导的细胞凋亡，提高半胱天冬氨酸蛋白酶(Caspase-8)的活性，促使瘤细胞凋亡；而对骨髓瘤微环境的影响是通过降低αVβ3-整合素的水平，抑制骨的吸收，对破骨细胞产生的B细胞活化因子(BAFF)和增生诱导配体有强烈的抑制作用，同时，降低细胞表面粘附分子E-选择素、VCAM-1和ICAM-1的水平，从而抑制MM细胞和骨髓基质细胞之间的粘附。 

4

来那度胺获批的适应症

来那度胺最初于2003年被FDA定为罕见病用药而进入快速审批通道，2005年12月获批用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)；2006年6月，FDA又批准该药联合地塞米松治疗预先接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤患者；2008年，来那度胺获批用于治疗多发性骨髓瘤(MM)；2013年6月，FDA批准来那度胺治疗套细胞淋巴瘤(MCL)新适应症；2016年2月，美国FDA和欧盟EMA相继扩展了来那度胺的治疗适应症~和地塞米松联合使用作为一线用药治疗多发性骨髓瘤。从全球来看，来那度胺绝对是个大品种，且适应症仍在不断拓宽中，未来随着其他适应症获批，来那度胺的市场空间有望进一步拓展。

5

来那度胺的销售额

Celgene公司的来那度胺，自上市至今，年销售额呈不断增长态势。2008年，全球销售额便轻松突破十亿美元大关(13.25亿美元)，而2015年，销售额成功突破50亿美元，2016年更是不负众望，增长20%，销售额近70亿美元。据汤森路透数据推测，该药物在今后的销售额仍将呈增长状态，预计2019年，销售额将突破百亿美元，成为名副其实的超级重磅炸弹药物，甚至是下一代“药王”！

(数据来源于汤森路透)

6

来那度胺专利情况

在该药物首次被美国FDA批准上市前，Celgene公司专利布局侧重于化合物、衍生物、用途、晶型；在该药物上市后，后续专利布局则侧重于药物制剂、组合物、新用途以及制备方法等。来那度胺的首件申请，是申请日为1996年7月24日、申请号为US19960690258(化合物专利)的1件美国专利申请，于1997年6月3日公布。1997 ~ 2005年，所有涉及来那度胺的专利申请，其申请人均为来那度胺的原研厂商Celgene公司。随后，全球各地医药企业开始布局来那度胺外围专利，2007 ~ 2015年，来那度胺专利申请量急剧增加，其每年的申请数量均保持在50件以上，并在2014年达到顶峰的119件。而来那度胺中国专利文献的申请年份和数量方面，在研发早期(1997 ~ 1998年)，该药物的专利申请量较少，从1997 ~ 2002年共计仅有5件中国专利申请，2003年首次达到11件，并在2007年达到顶峰30件。

来那度胺全球(上)及中国(下)的专利申请情况

7

国内注册情况

目前，国内已批准进口的为原研公司~新基医药信息咨询(上海)有限公司，而批准临床的目前已有数家，如江苏豪森、正大天晴、连云港润众制药、齐鲁制药等等，申请类型及所占比例如下图：

(数据来源于药智网) 

8

小结及感触

这些年，生物药的快速发展与化药的研发相对迟滞，形成了明显的对比，尤其是单抗类药物(如阿达木、英夫利昔、利妥昔等)对小分子化药冲击极大。而近年来，在FDA批准新药逐年下降的趋势下，小分子化学药物的比例严重下降，且许多小分子新药甚至是首创型药物的市场销售表现也让人颇为沮丧。来那度胺，虽已上市十余年，但销售额却有增无减、蒸蒸日上，其开发过程中的独到之处，相信有许多需要我们学习的地方，尤其是从沙立度胺这样一个曾经引发重大药害的分子中改良而来，更是实属不易。希望来那度胺的未来销售真能如预期一样，突破百亿甚至150亿，为小分子药物的发展树立榜样，成为教科书式的超级重磅炸弹药物！

作者信息

作者：强森

职业从事新药开发

转载声明：本文为投稿文章，如需转载，必须保留作者信息及本文来源。

投稿详情请点击“1月-2月 | 王牌写手获奖名单”