合成致死：联合治疗打破肿瘤突变基因限制

合成致死也是目前癌症治疗领域的一个研究热点。该领域最先进的药物是PARP抑制剂(PARPi)，其在具有同源重组(HR)缺陷的肿瘤中引发合成致死性。不过，由于PARP抑制剂只能在诸如BRCA1/2等DNA修复缺陷突变的肿瘤中才能起到作用导致合成致死，因此限制了其广泛应用。目前仅在具有BRCA1/2突变的小亚群体中使用。已经上市的Olaparib主要适用于BRCA突变的晚期卵巢癌，近期研究其也在具有BRCA突变的乳腺癌中具有一定的治疗效果，2016年获批的Rubraca (Rucaparib)也是应用于BRCA突变的肿瘤治疗，并且是三线治疗用药。虽然有望近期上市的Niraparib对于无BRCA突变的患者也具有一定的疗效，但更好的疗效仍然是BRCA突变患者(PFS:15.5 vs 5.4 month)。

最新研究证明，一种DNA修复途径信号干扰抑制剂AsiDNA，通过对七种PARP抑制剂的联合使用的研究，证实联用AsiDNA和PARP抑制剂无论同源重组(HR)缺陷状态如何，都可以起到很好的细胞死亡诱导效果。

临床前研究通过监测DNA修复和DNA损伤来表征AsiDNA和Olaparib的DNA修复抑制活性，并且分析了21种不同肿瘤细胞系(包括12种乳腺癌细胞系)和3种非肿瘤细胞系的独立和联合治疗的细胞存活细胞。结果表明，Olaparib和AsiDNA阻止XRCC1和RAD51 /53BP1修复酶募集到受损部位，两种药物的组合增加未修复损伤的积累，导致所有肿瘤细胞中的细胞死亡的协同增加。在所有测试的肿瘤模型中观察到联合治疗的协同效力，而不管BRCA状态如何，在健康细胞中没有观察到DNA损伤增加或致死性，这表明良好的安全性和耐受性谱。分析还证实了对AsiDNA和Olaparib联用响应的不同分子机制，表明对组合药物的抗性将是非常罕见的事件。此外，该研究还表明，使用其他六种不同的PARP抑制剂与AsiDNA的组合也是有效的，同样在非肿瘤细胞中没有毒性。

目前，国内PARP竞争也相当激烈(文章《从"看故事"到"讲故事"——以PARP抑制剂为例诉说一个门外汉的渴望》中略有统计)，可能多数也是针对BRCA突变。通过该项研究结果证实，开发通用的联合用药、放疗等组合治疗方法，打破基因限制对于癌症治疗具有重要意义，相信也会有很好的市场效应。正如该项研究，AsiDNA不但能与olaparib联合应用，同样也可以与其他六种PARP抑制剂联用应用，重要的是突破了对BRCA基因的限制。 

关于AsiDNA

AsiDNA是由Onxeo开发的First-in-class信号干扰产品，作为抗癌剂使用的DNA修复途径抑制剂。作为短双链DNA分子，AsiDNA利用独特的作用机制来破坏肿瘤DNA修复的循环干扰DNA损伤的核心，阻断多种修复途径，同时保护健康细胞。First-in-human的I期临床试验评估AsiDNA与放疗联合治疗转移性黑色素瘤，显示AsiDNA具有良好的耐受性(无炎症反应)并证明有效，相比单独使用放射治疗的10％CR，联合使用客观缓解率为59％，完全缓解率为30％。该技术产品的中国同族专利已经授权。

关于Onxeo

Onxeo是通过BioAlliance Pharma(一家位于巴黎的法国创新公司，专门开发孤儿肿瘤疾病药物)和Topotarget(一家位于哥本哈根的丹麦生物制药公司，也是肿瘤学产品开发专家)合并而成。致力于开发罕见癌症的创新治疗方法，这是医疗行业增长最快的市场之一，具有高度未满足的医疗需求。

结语：仅以此文共飨，期望能够启发药物研究多元化思维与视野。

参考文献

1. Wael Jdey，Sylvain Thierry，Christophe Russo. et al. Drug-Driven Synthetic Lethality: Bypassing Tumor Cell Genetics with a Combination of AsiDNA and PARP Inhibitors. Clinical Cancer Research, 23(4):1001-1011

2. www.onxeo.com

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本文作者：树叶

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