他山之石，从印度临床试验数据作假看CRO市场现状

2017年3月27日，欧洲药品管理局(EMA)在一份声明中表示，将暂停大约300种来自印度CRO公司Micro Therapeutic Research Labs开展研究的仿制药，原因是担心“研究数据的错误陈述以及文档和数据处理上的不足”。

该事件向前可以追溯至2016年2月，当时奥地利和荷兰当局对其试验点进行了实地检查，结果发现一些研究数据造假，而且存在文件以及数据处理上的缺陷。

EMA的人用药品委员会(CHMP)也对这些报告进行了审查，发现2012年中期至2016年夏季期间，在这些试验点所进行的研究是“不可靠的”，不能作为这些药物在欧盟取得上市授权的基础，尽管“没有证据表明药物的有效性有影响或减少”。

这一声明，一下子将CRO公司Micro Therapeutic Research Labs推向了风口浪尖上，Micro Therapeutic Research Labs是一家药物临床试验合同研究组织，主要负责生物等效性研究的分析和临床试验部分。这一暂停行为将会延迟这些仿制药的上市，无疑给申报公司带来无形的损失。

实际上，印度作为“仿制药”大国一直被外界所关注，其仿制药也因为CRO公司的种种造假及缺陷面临重重危机：

2015年1月份，欧洲药品管理局(EMA)的一个委员会建议暂停近50种印度GVK Biosciences公司仿制药的上市批准，原因是法国的药物监管部门对该公司进行调查，披露了该公司普遍存在的不合规行为，GVK Biosciences公司的工作人员在过去5年中存在着篡改部分仿制药临床研究心电图数据的违规行为，因此其临床试验数据的完整性和可靠性受到质疑。尽管GVK Biosciences公司和印度政府一再争取欧盟将这一不合规行为外推至所有的临床试验的做法是不合理的，也不应据此将不合规的范围扩大至临床研究的生物分析、药代动力学以及统计方面，但最后经过再次调查该事件，EMA认为GVK Biosciences公司的临床研究仍然存在问题。

2016年7月22日，欧洲药品管理局(EMA)建议暂停数十种仿制药的销售，这是因为担心由印度临床研究机构Semler研究中心负责开展的相关药物的临床试验存在问题。这起事件缘于FDA与WHO先前对Semler研究中心的调查，调查中发现了一些明显错误和违反相关药品法规的行为，其中包括对研究样品进行替换和改动等问题。这些结果引起了人们对Semler研究中心质量管理体系的怀疑，并因此对在Semler中心开展的生物等效性临床试验结果的真实性提出了质疑，包括那些用于支持在欧盟申请上市的临床研究数据。

从这几起事件中，我们可以找到一个共同点，那就是药物被暂停上市或暂缓销售都缘于CRO公司临床试验的造假行为，不真实的图谱，不真实的数据，数据处理造假，甚至样品替换和改动，这些无疑都无法保证临床试验的完整性和可靠性，不过人家也是明确表示，只要能够另外提供一份数据，证明其生物等效性临床试验的结果是可靠的，暂停就会取消。

一般来说，临床试验中包括最主要的三个参与方，申办企业、CRO公司以及临床基地，下面我们就对CRO这个行业做一下了解：CRO，即药物临床试验合同研究组织，是英文Contract(Clinical) Research Organization的简称，在我国《药品临床试验管理规范》(GCP)中的定义是：一种学术性或商业性的科学机构，申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作为书面规定，一般来说可分为临床前CRO和临床试验CRO两个领域。

据悉，CRO行业起源于20世纪70年代的美国，早期的CRO公司规模一般较小。20世纪80年代，随着美国政府对药品管理法规的不断完善，针对药品研发的要求和监管日益严格，药品研发难度加大，周期变长，越来越多的制药企业开始将药品研发过程中的部分工作委托给CRO公司完成。经过几十年的发展，目前CRO行业的服务范围基本覆盖了新药研发的各个阶段和领域，已成为医药研发产业链中不可缺少的环节。

目前全球经济持续发展，医疗水平和医疗需求也在稳步提升，另外全球处于仿制药市场不断增大的周期内，世界各国的药品管理法规日趋完善，药品研发的监管也日益严格，这种形势下，企业药品的研发之路愈发艰难，因此为降低药品研发成本，缩短研发时间，大多数药品研发制造企业选择将部分研发业务外包给CRO公司。

从法规角度来看，申办企业和CRO之间是委托与被委托的关系，二者之间依据书面协定规范二者的职责和权限，从以上印度CRO公司被查处的事例来看，规范CRO公司是首要之举，应着重加强人员的培训，规范其行为，加强临床试验内控标准，提高数据采集的及时性和规范性，另外还必须加强对临床试验过程的管理。除些之外，申办企业也应与CRO公司之间应建立起监督和被监督的机制，并依此建立良好的良性循环机制。

就我国国内的CRO现状，CRO市场规模增长迅猛，中国和印度一样逐渐成为亚洲乃至全球医药研发外包基地之一，但是“722”临床数据自查风暴也反映和暴露出了国内临床试验机构以及CRO公司存在的诸多不规范操作现象：临床试验数据不完整、不可靠或不可溯源，选择性使用数据，修改试验数据，分析测试过程不完整或无法溯源，试验记录与实际不符，试验过程或记录存疑等等。这一系列问题的暴露对CRO行业造成了深刻的影响。

为了彻底杜绝和防范药品研发机构的作假和违规行为，自2015年7月22日开始，CFDA先后对药品研发机构、临床试验基地、CRO组织、样品测试机构进行了一场持续至今的检查和整顿。可以说，这场运动对于药品研发的影响，是翻天覆地的。近期最高人民法院和最高人民检察院，发布司法解释，低于药品研发中的作假行为，拟追究刑事责任。我们相信，随着监管机构和司法机构的这些措施的出台，药品研发领域的运行会更加规范。

来源：CPhI制药在线