生物大分子的胜利—2016年畅销药物浅析(罗氏篇)

罗氏始创于1896年，在制药和诊断领域是世界领先的，以研发为基础，以创新为驱动的健康医疗公司。2009年罗氏在全面完成对基因泰克的收购后成为美国第七大制药企业，其抗肿瘤3大单抗药Rituxan^®、Avastin^®、Herceptin^®连续多年位于抗肿瘤畅销药物的前列，而每年占经营收入20%的研发投入也保证了罗氏公司强大的后续产品管线。

罗氏公司2016年共实现销售收入505.76亿瑞士法郎，其中药品销售收入391.03亿瑞士法郎，较2015年增长4.75%；诊断器材销售收入114.73亿瑞士法郎。各药品销售领域中抗肿瘤(248.41亿瑞士法郎)、免疫系统(69.7亿瑞士法郎)、抗感染(17.73亿瑞士法郎)分列销售收入的前三位，具体比例如下图所示：

抗肿瘤及免疫领域药物Perjeta^®，Herceptin^®，Actemra^®，Rituxan^®，Esbriet^®和Xolair^®是推动罗氏业绩增长的主要动力。就单一品种而言，抗肿瘤及抗炎单抗Rituxan^®、抗肿瘤单抗Avastin® 、抗肿瘤单抗Herceptin^®、抗肿瘤单抗Perjeta^®、抗炎单抗Actemra^®分列前5名，单一品种销售总量前10名，如下表所示：

2016年罗氏前十位畅销药物共实现销售额295.27亿瑞士法郎，占罗氏2016年药物销售业绩的75.5%，其中只有1.5个小分子药物(Tarceva^®和Kadcyla^®，Kadcyla^®为抗体小分子偶联药)，6个药物的适应症为肿瘤，销售额前十位的药物的原研均为基因泰克！

肿瘤治疗药物在罗氏公司的产品线中，占据着无可撼动的地位，其主要产品及适应症如下表所示：

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Kadcyla^®

Kadcyla^® (Ado-trastuzumab emtansine)，首个获批用于HER2阳性转移性乳腺癌治疗的抗体偶联药物，为一种HER2靶向性药物，是曲妥珠单抗与DM1细胞毒制剂(一种美坦辛衍生物，微管抑制剂)相偶联的药物，具有曲妥珠单抗的HER2抑制和DM1的细胞毒性。曲妥珠单抗和DM1由连接子偶联，将DM1递送至HER2阳性乳腺癌细胞。

Kadcyla^®2013年被FDA批准用于既往接受过曲妥珠单抗及紫杉醇类药物治疗的、不能手术切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者的治疗。

2016年Kadcyla^®销售额为8.3亿瑞士法郎，较2015年增长7%，欧盟为其主要市场，占16年销售额的40%，在美国、欧盟、日本以及其他地区分别实现3.16、3.31、0.75、1.09(亿瑞士法郎)的销售，日本及其他地区显示了较大幅度的销售增长，涨幅分别为13%和46%。

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Tarceva^®

Tarceva^®(特罗凯^®/厄洛替尼)，为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，2004年获FDA批准上市用于胰腺癌及非小细胞肺癌，目前获批的适应症包括(1) 一线治疗由FDA批准的检测方法检测的、肿瘤表皮生长因子受体(EGFR)基因外显子19缺失或外显子21突变的、转移性非小细胞肺癌患者；(2)局部晚期或转移性非小细胞肺癌经四个周期以铂类为基础的一线化疗后，病情未发展患者的维持治疗；(3)既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗；(4) 与吉西他滨联用一线治疗局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌。2016年6月，欧盟批准了Avastin^®联合Tarceva^®一线治疗携带表皮生长因子受体激活突变的不可切除性晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌成人患者。

2016年Tarceva^®实现销售额10.2亿瑞士法郎，较15年减少15%，由于化合物专利期已到，后续将进一步的面临仿制药的竞争，预计17年销售额将继续下滑。 

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Activase^®/TNKase^®

Activase^®/TNKase^® (Alteplase/阿替普酶/Tenecteplase)，是一种重组组织纤溶酶原激活剂(Rt-PA)，为第三代溶栓剂，是迄今为止唯一被证明有效的实现缺血脑组织在灌注的药物，具有血管开通率高、临床应用方便的特点。Activase^®/TNKase^®可以与血栓中的纤维蛋白结合将纤溶酶原转化为纤溶酶，用于急性心肌梗死和肺栓塞，急性缺血性脑卒中，深静脉血栓及其他血管疾病。

2016年Activase^®/TNKase^®实现销售额11.08亿，较2015年上涨16%，美国是其主要市场，由于临床处方量的增加导致其销售额实现较快增长。

国内市场方面，除原研外，世贸东瑞医药、铭康生物、爱德生物已完成了注射用Rt-PA的申报工作。

7

Lucentis^®

Lucentis^® (Ranibizumab/雷珠单抗/诺适得^®)，是一种人源IgG1κ型单克隆抗体的Fab片段，能与血管内皮生长因子A活化形式的受体结合位点结合，阻断VEGF-A与内皮表面的VEGF受体结合，以减少新生血管的生成。由罗氏旗下基因泰克和诺华合作开发，罗氏拥有Lucentis^®在美国的商业化权利。自2006年第一个适应症被批准以来，其适应症范围不断扩大。

2016年，Lucentis^®为罗氏在美国带来了14.06亿瑞士法郎的收入较2015年下降了10%。目前Lucentis^®国际上的主要竞争对手拜耳与再生元的Eylea^®。国内市场中该类药物还有成都康弘的康柏西普。

6

Xolair^®

Xolair^® (Omalizumab/奥马佐单抗)，是一种抗IgE人源化IgG1κ型单克隆抗体，Xolair^®最初在2003年获得FDA批准，用于12岁以上儿童及成人中至重度过敏性哮喘的治疗，2004年，该药物被批准用于对H1抗组胺药物治疗无应答的慢性荨麻疹患者。2016年FDA批准Xolair^®用于患有中至重度持续性哮喘的6至11岁儿童患者的治疗，这部分患者为皮肤测试或气源性致敏原阳性，且对吸入性糖皮质激素治疗无应答，此次批准是基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，数据显示，在52周的治疗过程中，采用其它药物无法控制症状的6岁以上哮喘患者，在使用Xolair^®治疗后症状发作概率减少了43%。2017年3月，发表在《J Allergy Clin Immunol》的研究表明Xolair^®可以有效的减少花生过敏反应并且该脱敏作用在停止Xolair^®后可以继续维持。

2016年Xolair®在美国为罗氏带来了14.98亿瑞士法郎的收入，同比增长15%，过敏性哮喘处方量的增长、儿童新适应症的批准以及慢性特发性荨麻疹患者的需求增加是维持Xolair^®销量快速增长的主要因素。

5

Actemra^®

Actemra^® (Tocilizumab/托珠单抗)，是一种抗人源化IgG1κ型单克隆抗体，能特异性的结合可溶性或膜型白介素6受体，2007年首先于日本上市，2010年获FDA批准，目前获批的适应症包括类风湿性关节炎、多关节幼年特发性关节炎、全身型幼年特发性关节炎以及Castleman病，此外Actemra^®先后于2015年6月以及2016年10月在系统性硬化症和巨细胞动脉炎两个治疗领域获得FDA授予的突破性药物资格，另外Actemra^®在视神经脊髓炎方面也取得了不错的临床效果。2016年Actemra^®为罗氏带来了16.97亿瑞士法郎的收入，较2015年上涨了16%，皮下注射剂型Actemra^®占据Actemra^®销售总额的39%，是推动其销量增长的第一动力。

4

Perjeta^®

Perjeta^® (Pertuzumab)，是一种人源化单克隆抗体，其靶向于表皮生长因子受体蛋白2，抑制HER2/HER3二聚，阻断细胞周期并诱导凋亡，与曲妥单抗和多西他赛联用，用于既往未曾接受抗HER2治疗或化疗的、HER2⁺转移性乳癌患者。2017年3月 2 日，罗氏宣布III期APHINITY研究到达了主要终点：APHINITY研究以Herceptin^®+安慰剂+化疗治疗为对照，表明Herceptin^®+Perjeta^®+化疗治疗可显着降低侵袭性乳腺癌复发或死亡的风险。对于HER2阳性的乳腺癌患者，Herceptin^®+Perjeta^®+化疗的3D治疗方案使晚期患者的生存期延长至56个月；同时对于早期的乳腺癌患者使用Perjeta^®阻断HER2/HER3聚合也有望降低乳腺癌的复发率，延长患者生存期。

Perjeta^®2016年销售额为18.49亿瑞士法郎，较上一年度大幅增长26%，其中欧洲市场由于早期侵袭性乳腺癌手术前治疗新适应症的获批，Perjeta^®销量大幅增长44%，美国市场的销售额也上涨了10%。 

3

Herceptin^®

Herceptin^® (Trastuzumab/曲妥珠单抗/赫赛汀^®)，一种人源化IgG1κ型单克隆抗体，与肿瘤细胞上的HER2结合并介导抗体依赖的细胞毒作用，1998年在美国上市，用于HER2⁺乳腺癌、食管胃交接腺癌和转移性胃癌。Herceptin®的发现是乳腺癌治疗的里程碑式事件。在乳腺癌患者中，HER2阳性的患者约占到20-30%，HER2阳性乳腺癌具有浸润性强、容易复发和转移、无病生存期短的特点。Herceptin^®改变了这类患者的命运：Herceptin^®上市前，晚期HER2阳性患者生存期为25个月，Herceptin^®+化疗的组合把这类患者生存期延长至40个月。2017年3月的Lancet发表了一篇关于针对Herceptin^®临床疗效的长期随访文章：HER2阳性的早期乳腺癌患者，在基础治疗后使用一年的Herceptin^®可以显著提高患者的生存期，其中位随访时间长达11年，10年无症状生存率达到69%。

2016年Herceptin^®全球专利药市场销售额为67.82亿瑞士法郎，较上一年度上涨4%，值得一提的是2016 Herceptin^®在中国销售业绩大涨22%，Herceptin^®+Perjeta^®联用的长期治疗方案是推进其增长的主要因素。另外必须指出Herceptin^®专利期已过，生物类似物带来的竞争压力将持续增大：国际市场中，印度研制的Herceptin^®生物类似物已经获批，罗氏公司预计2019年Herceptin^®生物类似物也将在美国本土上市；国内市场中，正大天晴、华兰基因已经完成了Herceptin^®注册申报工作；三生制药也通过合作的方式获得了Herceptin^®生物类似物大陆地区的销售权。

2

Avastin^®

Avastin^® (Bevacizumab/贝伐珠单抗/安维汀^®)，是一种人源IgG1型单克隆抗体，从而阻断VEGF与其受体(Flt-1和KDR)的结合，以抑制肿瘤血管的生成。2004年在美国上市，已经在120多个国家获批用于多种癌症的治疗。目前适应症包括转移性结肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、恶性胶质瘤、转移性肾癌、宫颈癌、转移性乳腺癌、复发性卵巢上皮性癌、输卵管癌以及原发性腹膜癌，目前Avastin^®在6大癌症类型中收获了9张FDA批文！

Avastin^®在2016年实现销售额67.83亿瑞士法郎，较2015上涨1.48%。美国市场由于肺癌市场上新免疫治疗药物上市，Avastin^®销量下降了5%；欧洲市场Avastin^®基本保持稳定，英国及法国由于卵巢、结直肠、肺癌和宫颈癌等适应症的需求增加，带动相应市场需求增长；新兴市场中，中国、韩国以及阿根廷Avastin^®需求急剧增长，带动新兴国际市场Avastin®销售额增长18%。

Avastin专利将于2020年在美国及欧盟到期，目前Biocad公司的Bevacizumab生物类似物以及获批；国内市场中重组人源化VEGF单抗已有恒瑞医药、复宏汉霖、信达生物、齐鲁制药等被批准临床。 

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Rituxan

Rituxan^®(利妥昔单抗/美罗华^®)，一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，Rituxan^®与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合，通过补体、抗体依赖的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞或B淋巴细胞，用于治疗非霍奇金淋巴瘤(包括滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤)、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎。研究表明大约90%的非霍奇金淋巴瘤是由不正常的B细胞引起的，其表面富含CD20抗原，而在造血干细胞、不成熟B细胞、正常血浆细胞或其他正常组织中不存在CD20抗原。传统的非霍奇金淋巴瘤治疗方式除了杀伤肿瘤细胞，还会损伤健康组织而Rituxan^®只特异性的针对不正常的B细胞。

2016年，Rituxan^®销售额实现73亿瑞士法郎，其中抗肿瘤市场销售额58.23亿瑞士法郎，抗类风湿市场销售额14.77亿瑞士法郎，总销售额增长3%，中国市场销量增长25%、日本市场销售增长11%、以德国和法国为代表的欧盟市场增长3%。Rituxan^®可谓树大招风，引来了无数的仿制者，目前欧盟已经接受了诺华山德士Rituxan^®生物类似物GP2013的上市申请，预计2018年中期Rituxan^®生物类似物将在美国上市；国内市场对于Rituxan^®的仿制也在如火如荼的进行，其中包括正大天晴、华兰基因、信达生物等近20家企业。

总结

罗氏公司在生物大分子药品领域取得的骄人成绩，除了出色的兼并营销手段外，还与其在新产品研发领域的巨大投入密不可分。近十年来罗氏在研发领域累积投入952.86亿瑞士法郎，2016年更是高达115.32亿瑞士法郎，近十年平均每年研发投入占经营收入的19.6%，位列各制药企业榜首。研发体系的投入也给予罗氏丰厚的回报：罗氏目前处于提交上市申请阶段的药物有2个，处于临床三期的药物有9个，涉及抗肿瘤、抗病毒、类风湿关节炎、哮喘、心血管及肌肉萎缩众多领域；2017年3月30日罗氏旗下的Ocrevus^®获批，成为首个被批准用于治疗复发性及原发性进展型多发性硬化症的新药，有望成为罗氏最具重磅商业潜力的产品，其销售峰值有望突破50亿美元；此外近两年获批的Alecensa^®(2015，ALK阳性非小细胞肺癌)，Cotellic^®(2015，晚期黑色素瘤)，Tecentriq^®(2016，非小细胞肺癌、尿路上皮癌)也是极具潜力的产品值得我们去期待。

参考文献：

(1)罗氏公司2016年度年报

(2) www.roche.com

(3)www.fda.gov

(4)David Cameron et al. The Lancet, Vol. 389, No.10075, p1195–1205

(5)Afsaneh Rajizadeh et al.J Allergy Clin Immunol 2017 Mar

(6)部分药物数据来自药渡网www.pharmacodia.com/cn

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