我们真的需要新抗真菌药物吗？

1、目前临床医生有四类主要的抗真菌药物可供选择使用，成功治疗侵袭性真菌病是有可能的，但抗真菌药物还可以更成功吗？

第一类：两性霉素B在过去十年中仍然是最广泛使用的杀真菌(体外)和抗真菌药物，两性霉素B脂质体通过降低其药物毒性而使得这种多烯类药物更加有效。

第二类：唑类药物已从咪唑类发展到更安全、更广谱的三唑类，从氟康唑扩展到超广谱的三唑类(伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑)，可以预防和治疗播散性酵母感染及全身所有部位的霉菌感染。这类药物代表了目前抗真菌药物的“主力军”。然而这类药物还是有很大的“短板”。唑类通常在“多药”应用的患者群体中具有复杂的药物-药物相互作用。虽然相对安全，但这些药物仍然具有很多副作用。唑类通常与酵母菌进行真菌化，并且不会迅速消除大多数入侵性真菌感染造成的负担，因此需要非常长的疗程才能治疗成功。

第三类：棘白菌素(卡泊芬净，米卡芬净和阿尼芬净)是最新的抗真菌药物。它对于肾脏或肝脏功能障碍患者提供了更适合的选择，更加广谱的活性使其在本质上更像是杀真菌剂，极少的药物-药物相互作用和宿主毒性推动这类药物在侵入性念珠菌病治疗方面发挥了领导作用。

第四类：氟胞嘧啶是一种“小众化”的药物，主要与两性霉素B联用用于治疗隐球菌脑膜炎，它在世界范围内的应用范围有限。

通过对现有临床治疗药物简短的回顾，我们该如何正确回答这个问题？是否真的需要新抗真菌药物？我们的答案是“是”。对于期待的新抗真菌药物的评估需要基于以下七个方面的改善作用：

首先，我们需要改善真菌病的死亡率。尽管只是一种严重的潜在疾病，但入侵性真菌病的报告死亡率为20-40％是让人无法接受的。

第二，我们需要更好的杀真菌药物。快速杀真菌药物对于改善死亡率的影响是显而易见的，并且可以使抗真菌治疗的时间大大缩短。另外由于目前治疗和患者用药的时间过长，伴随而来的治疗成本也很高。

第三，因为药物使的用频率可能会影响预防作用，另外棘白菌素类很难覆盖某些特殊感染部位，例如中枢神经系统，眼睛和尿道，因此还有显著的空间来改善药代动力学/药效学。

第四，目前抗真菌剂具有很大的宿主毒性，并且在具有侵入性真菌病的患者群体中，宿主毒性和与其他药物的相互作用是让人无法容忍。

第五，目前只有四类抗真菌类药物，很明显我们迫切需要具有不同机制的新药。寻找能够与现有药物具有协同作用从而更好实现杀真菌作用，是我们要寻找的具有潜力的新药特征之一。此外，虽然现有抗真菌药物的耐药性不是像细菌一样通过转座子和质粒介导的，但是现实中现有药物的耐药性在明显增加。我们已经观察到几种不同机制导致的耐酵母菌和霉菌的现象出现。最近一个戏剧性的例子是耐唑类曲霉病的出现与唑类杀真菌剂广泛用于农作物保护有关，因此即使没有直接的唑类暴露，但环境中诱导产生的耐唑类菌株也以可以影响到易感患者。另一方面，在某些医疗中心，免疫功能低下的患者大量使用棘皮菌素十年之后，引起耐棘皮菌素酵母菌致命感染发病率的上升也就不让人奇怪了。

第六，对于严重免疫抑制患者，虽然临床医生偶尔面临一种不被现有抗真菌药物覆盖的罕见真菌，其中经典的真菌是Lomentospora (Scedosporium)，但是还有许多其他具有内在耐药性，不常见的侵入性真菌，他们出现的频率也有所增加。因此，从应对初级耐药真菌到具有预防真菌感染的相似能力，新抗真菌药物广泛的活性范围将对临床医生非常具有吸引力。

最后，在医院诊断中需要使用新型真菌诊断药物。新型真菌诊断药物应整合应用生物标志物(如β-D-葡聚糖，半乳甘露聚糖，侧流检测抗原)，PCR和T-2磁共振技术以及标准放射学等技术，通过在早期临床过程中鉴定真菌感染，但也可以在快速施用经验性抗真菌药物治疗后排除其存在，这种新型真菌诊断药物应能迅速融入到抗真菌管理规划中。

2、目前处于不同开发水平新抗真菌药物的实例

首先，针对独特的分子靶点开发新药，如ASP2397 (VICAL)、T-2307 (Tokoyama)、AR12 (Arno)、F901318 (F2G)、APX1211 (AmPLYX)、Nikkomycin Z或VFS1 (Arizona)、MGCD290 (Mirati)。这些药物在真菌病理生物学或代谢中攻击不同的关键靶点，并且已经显示在哺乳动物系统中具有抗真菌活性。

第二，与多烯类，唑类和棘皮菌素具有相同靶点的系列化合物。但是它们具有改善的药理学、毒性和抗真菌活性谱的特征，使得它们能够弥补目前临床抗真菌药物的缺陷。包括重组的三唑VT1161和VT1129 (Viamet)和β-葡聚糖合酶抑制剂CD101 (Cidara)和SCY078 (Scynexis)。

第三，再利用于其他适应症但具有抗真菌活性药物的途径。这些包括舍曲林，他莫昔芬和钙调磷酸酶抑制剂。

第四，搞清楚控制真菌存活的信号通路以及使用这些靶标如钙调神经磷酸酶，RAS，海藻糖，鞘脂途径和应激分子伴侣如HSP90来发现新抗真菌药物。

最后，还有一些富有创意的技术平台，例如应用“Cloud Break”概念，直接在感染部位开发小型双特异性分子靶向抗真菌药物。

总之， 针对与本文题目中提出的问题，我们响亮的回答“是”。我们迫切需要新的、新型、有效的抗真菌药物，但是这个开发过程需要时间。另外更好地利用好现有的抗真菌药物，整合新旧诊断方法，精心设计抗真菌治疗策略，进行更精准的抗真菌治疗，了解“风险”患者人群，在明显的真菌感染早期启动抗真菌药物以及提早结束使用方面提供认真的指导等方面也是临床成功治疗真菌疾病的重要因素。

参考文献：

John R. Perfect (2016) “Is there an emerging need for new antifungals?”. Expert Opinion on Emerging Drugs, 21:2, 129-131, DOI:10.1517/14728214.2016.1155554

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