盘点头颈鳞状细胞癌药物研究概况

头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)指发生于口腔、咽、喉、鼻腔、鼻窦、唾液腺、颈段气管及食管的鳞状细胞癌，头颈部鳞状细胞癌是头颈部恶性肿瘤最为常见的一个类型，这类肿瘤的恶性程度高，预后不佳。据估计，在美国、欧洲五大市场以及日本，2017年估计将有129,800名SCCHN患者，2025年SCCHN的市场将增加到约28亿美元。目前，西妥昔单抗(Erbitux；Eli Lilly)联用铂和5-氟尿嘧啶(5-FU)用于一线治疗复发或转移性SCCHN。2016年在FDA加速审批政策下Pembrolizumab (Keytruda；Merck＆Co.)和Nivolumab (Opdivo；Bristol-Myers Squibb)分别获得批准用于SCCHN的治疗。今年3月份在Keytruda获得了首个血癌适应症同时又提交了治疗advanced microsatellite instability-high (MSI-H)肿瘤的补充生物制剂许可申请(sBLA)。得益于PD-1/PD-L1抑制剂在癌症治疗领域的突破，有信心相信其也会改变SCCHN治疗状态。 除了单独使用，联合疗法也在发挥着多方面连通治疗作用，Nivolumab正在评估联合CTLA4抑制剂的SCCHN治疗效果。

新疗法或新药物

目前，阿斯利康正在进行两项III期临床试验，评估PD-L1抑制剂Durvalumab，单独或联用CTLA4抑制剂Tremeimumab治疗复发或转移性SCCHN。除此之外，仍有两项临床试验以评估Durvalumab单独或联用Tremeimumab、单独或联用AZD9150或5069用于治疗SCCHN的临床疗效。

在该适应症领域，Pfizer除了开发Ibrance针对SCCHN的新适应症外，与Merck KGaA合作开发的PD-L1抑制剂Avelumab也于2016年11月开始进行结合顺铂放化疗治疗初次局部晚期SCCHN的III期临床试验。该药物在获得FDA突破认证资格后，也得到了快速审批，目前也已批准用于成人与12岁以上儿童罹患转移性默克尔细胞癌(MCC)的治疗，包括未经化疗治疗的患者，成为第二个上市的PD-L1抑制剂。Avelumab作为一种全人源化的抗PD-L1单克隆抗体能抑制PD-L1与PD-1的结合，从而激活T细胞与获得性免疫系统，对癌细胞展开攻击。此外，由于保留了天然的Fc区域，因此也认为Avelumab能参与到先天性免疫系统的运作中，并可能诱发抗体依赖性细胞媒介细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)。2014年11月，默克与辉瑞宣布达成战略联盟，共同开发这款药物。先前，FDA曾授予它孤儿药资格、突破性疗法认定及优先审评资格。

此外，Elevenbio公司的一种重组融合蛋白药物Proxinium (VB4-847)也处于头颈部晚期鳞状细胞癌的Ⅰ期临床实验。Proxinium是基于Eleven靶向蛋白质治疗(TPT)平台的候选产品，Proxinium由融合有效细胞毒素的单链EpCAM(上皮细胞粘附分子)抗体片段组成，设计为用于治疗头颈部鳞状细胞癌的局部肿瘤(通过肿瘤内注射)的优化治疗。在细胞内，靶向目标蛋白后，有效载荷从单链片段解离，然后发挥其细胞杀伤活性，同时， Proxinium诱导的细胞凋亡可能引发患者自身针对癌细胞的免疫应答刺激事件链。Eleven计划在2017年上半年启动Proxinium的关键II期试验。迄今为止，Proxinium已经在150多例患者中进行了验证，包括I期和II期临床试验。 

Celldex公司的Varlilumab是一种独特的靶向淋巴细胞激活途径关键分子CD27的全人源化单克隆抗体(mAb)，可以通过激活抗体CD27以诱导有效的抗肿瘤反应；并且由于CD27的受限表达和调节功能，靶向CD27可能会导致较少的毒性。Varlilumab是一种抗CD27激动剂的单克隆抗体，已显示在T细胞受体刺激的背景下激活人类T细胞。在临床前模型中，Varlilumab已经显示出介导抗肿瘤作用，并且可与其他免疫疗法组合使用。除了Varlilumab的免疫增强特性之外，mAb还可以对CD27表达的肿瘤提供直接的治疗作用。人B和T细胞淋巴瘤通常以高水平表达CD27，而Varlilumab对临床前模型中的该类型的肿瘤显示出有效的抗肿瘤活性。因此，在表达CD27的淋巴瘤/白血病患者中，可以通过免疫激活和直接抗肿瘤两种独立的机制起作用。目前，Varlilumab在处于结肠直肠癌，转移性黑素瘤，卵巢癌，肾细胞癌，头颈鳞状细胞癌和成胶质细胞瘤的临床II期研究。

SD-101

SD-101是一种TLR9激动剂，旨在引发对癌症的有效和集中免疫应答。SD-101通过靶向浆样树突细胞早期和晚期的TLR9，刺激多种肿瘤杀伤机制。SD-101用于高效激活两种主要的TLR9信号通路。一个途径导致快速的干扰素-α生产，干扰素-α反过来刺激了许多关键活动，包括激活自然杀伤细胞，阻止免疫抑制，并促进Th1和CD8+T细胞进入肿瘤。第二个途径导致肿瘤特异性细胞毒性CD8+T细胞的有效产生和活化。临床前数据支持在实体瘤和血液恶性肿瘤患者中使用TLR9激动剂。SD-101已经在单独的多个小鼠模型中和与免疫检查点抑制剂组合中证明了抗肿瘤活性。这些实验显示了抗PD-1和SD-101之间的显着协同作用。除肿瘤体积减少和提高存活率外，与单独的抗PD-1相比，SD-101大大增加了CD8+T细胞浸润到肿瘤中。目前，SD-101与Pembrolizumab联用用于治疗转移性黑色素瘤或复发或转移性头颈鳞状细胞癌开发、多临床试验处于I期和II期研究。

除上述介绍的药物，其他处于在研阶段的SCCHN药物也比较多。包括其他针对PD1的新抑制剂以及其配体PDL1或CTLA4等多个研究后期药物。目前部分处于临床2/3期的药物如下图所示：

以上主要为治疗领域的大分子抗体类药物，当然也有部分小分子临床药物或疫苗也正处于SCCHN的开发阶段。小分子药物包括Acerta Pharma 的ACP-196、Novartis的BKM-120和INC280、Incyte的Epacadostat等，而Shionogi的抗癌疫苗S-488210也处于欧洲Phase I/II研究阶段。此外，最新的研究也证实：CHKi加入EGFR抑制剂西妥昔单抗与放射治疗相比，显着降低人乳头状瘤病毒(HPV)阳性和HPV阴性SCCHN细胞系的细胞增殖和存活。总之， 在众多SCCHN临床实验研究中，相信一定会出现新的疗法和药物为头颈部鳞状细胞癌患者带来福音，提高患者生活质量，也期望能够大幅提高患者无进展生存期和中位生存期。

参考文献：

1. 各公司官方网站

2. HemOnc TOday

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