抗高血压药物市场浅析

高血压，或者持续的血压升高，是导致心血管疾病死亡率和发病率的最重要危险因素之一。据估计，全球范围内约有10亿人口受到高血压影响，在每年由心血管疾病导致的1700万人死亡病例中占比远超50%。大约5%的高血压患者有一个明确的基础病因(例如，肾脏疾病)，但绝大多数患者被诊断为原发性高血压，病因不明。肺动脉高压(PAH)是高血压病的一个亚型，发生于把心脏的右侧连接到肺部的动脉中。该病可与结缔组织病变在内的其它疾病相关联，因而一直是人类努力发展PAH特异性干预措施的重点目标。

高血压现有治疗药物

美国发布的一项指南鼓励医生将近期诊断为高血压的患者纳入DASH(治疗高血压的饮食方法)饮食，这项饮食可以在2至3周内降低血压。当患者没有达到足够的血压降低效果时，药物干预是必需的。

图1. Selected antihypertensive drugs

抗高血压一线药物包括很多已使用多年的通用药物，如血管扩张剂Hydralazine与Minoxidil、噻嗪类利尿剂Hydrochlorothiazide与Chlorthalidone、β受体阻滞剂Atenolol与Metoprolol、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEIs) Captopril与Enalapril等(图1)。最近批准的一些药物，如钙离子通道阻断剂(CCB) Amlodipine与Nifedipine，血管紧张素II受体阻滞剂(ARBs)如Valsartan、Telmisartan、Irbesartan和Olmesartan，现在也已成为广泛应用药物。该治疗领域最后一个获批的新型药物为Aliskiren(商品名Tekturna，Novartis 2007)，一种直接作用于肾素的抑制剂。

现有抗高血压药物种类较多，但其应用受限于多种因素，如副作用、生物利用度较差及在不同高血压患者群体间的通用性较差等。尽管全球为高血压付出了很多努力和代价，但过去十年间进入应用市场的新型降压药数量极度让人失望，且绝大多数采用现有单一治疗方案的患者不能获得预期的降血压效果。

针对现有单独治疗方案所存在的问题，以及研发新型作用机制抗高血压药物的挑战性，很多制药公司致力于开发两种或更多种药物的固定剂量组合(FDCs)方案，且在过去15年间，很多此类方案已被批准上市。采用FDCs方式进行高血压的治疗有很多优点。临床试验数据表明，采用ARB类药物Valsartan和CCB类药物Amlodipine组合使用时，会产生一种协同效应而减轻单独使用CBB类药物所带来的水肿。固定剂量组合的方案还可减少单独使用某种药物的副作用，因为当组合使用时，其中每一种药物的用量都要低于单独用药时的剂量。另外，相比于多种单独治疗的处方，固定剂量组合的治疗方案也更容易为患者所接受。由于减少了住院治疗几率，该方案可间接节约医疗费用，同时通过降低处方费用而直接节约医疗成本。从商业角度来看，这种方法也为公司提供了一个机会，可以推出新品牌的降压产品，从而有利于商业开发过程。

图2. Selected antihypertensive drugs for PAH

在FDC类药物主导了近期抗高血压药物研发趋势的同时，已经有了更多的创新药物治疗肺动脉高血压症(图2)。开创性的内皮素受体拮抗剂类药物Bosentan(商品名Tracleer，Actelion)于2001年获得批准，随之而来的二代药物包括2007年批准的Ambrisentan(商品名Letairis，Gilead)及2013年的Macitentan(商品名Opsumit，Gilead)。两类被批准用于治疗勃起障碍的磷酸二酯酶5抑制剂类药物，Sildenafil(商品名Revatio，Pfizer)及Tadalafil(商品名Adcirca，United Therapeutics / Eli Lilly)，分别于2005年及2009年被批准用于PAH的治疗。2014年，可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂Riociguat(商品名Adempas，Bayer)被批准用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压及肺动脉高压的治疗。2015年，美国FDA批准Selexipag上市，该药是一种前列环素受体(IP受体)激动剂，具有血管舒张的功能，可用于治疗肺动脉高血压症。

研发后期的抗高血压药物管线

绝大多数处于临床研发后期阶段的抗高血压药物为两种或三种药物联用，并且其中包含一种血管紧张素II受体阻断剂(ARB)，如表1总结。

表1. Selected late-stage antihypertensive products

Bayer公司的Candesartan cilexetil / Nifedipine组合及Boryung Pharmaceutical公司的Fimasartan / Amlodipine组合均已进入Ⅲ期临床试验阶段，两者都是包含有血管紧张素II受体阻断剂(ARB)及钙离子通道阻断剂(CCB)剂量固定组合。最近一项名为DISTINCT的临床试验数据表明，相比于Nifedipine单独治疗，Candesartan cilexetil / Nifedipine组合疗效更佳，且在不同少数民族的高血压患者治疗中均取得了更好的治疗效果。另一项处于Ⅲ期临床试验阶段的FDC包含了Fimasartan及Hydrochlorothiazide (Boryung / Stendhal Mexico)。Fimasartan，一种对AT1受体亚型具有选择性的ARB的联合使用取得了更好的血压控制效果，同时具有较好的安全性及耐药量。一项将Chlorthalidone与ARB拮抗剂Telmisartan联用的FDC方案(HanAll Biopharma)也处于Ⅲ期临床试验阶段。另外，有三项ARB/CBB/利尿剂的三联组合产品正处于临床研究后期，其中Telmisartan / Amlodipine / Hydrochlorothiazide (Micatrio；Boehringer Ingelheim)已在日本获得批准；而Telmisartan / Amlodipine / Chlorthalidone (Yuhan)及Azilsartan / Amlodipine / Hydrochlorothiazide (Takeda)则处于Ⅲ期临床试验阶段。在所有的二联或三联组合方案中，Amlodipine是最受欢迎的钙离子通道阻滞剂，反映出其与Nifedipine相比，具有更小的心血管事件风险及更长的作用持续时间。

几类ARB与他汀类药物的固定剂量组合也处于研发管线的后期，可用于治疗相关条件下的高脂血症和高血压。其中推进最快的是HanAll公司的Losartan / Atorvastatin组合，在韩国已进入注册前阶段，同时在美国进入了Ⅱ期临床试验阶段。Losartan / Atorvastatin片剂可使得两种药物交替释放，从而降低了副作用，增加了药物的兼容性。另外两项二联方案，Valsartan / Pitavastatin (JW Pharmaceuticals)及Candesartan cilexetil / Rosuvastatin (Alvogen)也处于Ⅲ期临床试验阶段。与此同时，CJ Healthcare有两项ARB/CBB/他汀类三联药物组合处于研发中，两者差别在于所使用的他汀类药物不同。Valsartan / Amlodipine / Rosuvastatin处于Ⅲ期临床试验阶段，而Valsartan / Amlodipine / Atorvastatin组合进行到了Ⅰ期临床试验阶段。

Kitov Pharmaceuticals近期完成了一项Amlodipine / Celecoxib胶囊的Ⅲ期临床试验，用于治疗骨关节炎患者的高血压与疼痛。该FDC代表了一类较为少见的CBB与非甾体类抗炎药组合方案。Celecoxib是一类口服的选择性环氧合酶2 (COX-2)抑制剂，旨在为骨关节炎患者提供疼痛缓解，同时使用氨氯地平能够降低血压；众所周知，非甾体抗炎药会产生提高血压的副作用。药代动力学数据表明，该FDC能够改善肾脏功能，因此一项新的Ⅲ期临床试验正在规划中。

其他涌现出的抗高血压药包括Esaxerenone (Daiichi Sankyo)和两个未指定的配方(HCP1401和HCP1305；Hanmi Pharmaceutical)。Esaxerenone是选择性非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂，可用于治疗不同病症，包括高血压、心脏衰竭和糖尿病肾病等。2016年9月，Daiichi Sankyo公司在日本启动了一项Ⅲ期临床试验，用于同辉瑞公司的Eplerenone进行比较。

图3. Late-stage PAH-specific drugs

处于晚期研发阶段的PAH特异性产品还包括Reata Pharmaceuticals公司的Bardoxolone methyl、Lung Biotechnology公司的Esuberaprost及Bellerophon Therapeutics的NO吸入疗法(图3)。

市场展望

图4. Global sales of antihypertensive drugs

2015年，全球抗高血压药物市场份额为282亿美元，但在2013-15年间市场萎缩明显，自2013年的高点355亿美元起，年均复合增长率为-11.0%。面对越来越多的竞争及持续的成本控制压力，预计抗高血压药物市场在未来几年仍将继续萎缩，在2020年达到约249亿美元，其中2015-2020年间年均复合增长率约为-2.5%。

缩略词表：

ACEIs: angiotensin-converting enzyme inhibitors

AIM: antioxidant inflammation modulator

ARB: angiotensin II receptor blocker

CCB: calcium channel blocker

FDC: fixed-dose combination

MOA: mode of action

MRB: mineralocorticoid receptor blocker

NSAID: nonsteroidal anti-inflammatory drug

PAH: Pulmonary arterial hypertension

sGC: soluble guanylate cyclase

参考文献：

1. Trendsin the market for antihypertensive drugs.Nature Reviews Drug Discovery (2017) doi:10.1038/nrd.2016.262

2. Management of hypertension in the elderly. Nature Reviews Cardiology 9, 286-296 (May 2012) | doi:10.1038/nrcardio.2012.27

3. Current challenges in the clinical management of hypertension. Nature Reviews Cardiology 9, 267-275 (May 2012)doi:10.1038/nrcardio.2011.157

4. https://en.wikipedia.org/wiki/Antihypertensive_drug

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