糖尿病外周神经病变和神经性疼痛新药研发(下篇) — 针对发病机制的开发方向和在研新药概况

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新药开发方向

关于DSPN疾病，目前的开发方向包括：

(1)具有更好的剂量反应特征的新型镇痛药的研制与开发。

(2)具有超长期效果特征的止痛药。

(3)针对于DSPN和神经疼痛发病机制的新药的开发。

鉴于篇幅限制，本文着重介绍针对于DSPN和神经疼痛发病机制新药的研究进展。 

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DSPN发病机制的作用通路

总体而言，现已发现多条DSPN发病机制的通路。包括：

(1)慢性，特别是高血糖作用下的神经毒性。

(2)多元醇途径可以通过山梨醇和果糖蓄积而导致糖代谢产物的增加，同时伴有肌醇的消耗。这个过程可被醛糖还原酶抑制剂(例如Ranirestat)所阻断。

(3)硫胺素的消耗可以导致神经递质、抗氧化物质和核酸的合成受损。这种情况可以被使用苯磷硫胺所减少。

(4)硫胺素和苯磷硫胺可以减少糖基化终产物(AGEs)的生成，进而起到保护作用。

(5)用硫辛酸(ALA)缓解的神经元氧化应激。

(6)通过二酰基甘油途径增加葡萄糖代谢来激活酶蛋白激酶(PKC)，二酰基甘油途径。该途径可被PKC抑制剂(例如Ruboxistaurin)所阻断。

(7)神经生长因子的消耗。

另外，对于DSPN，神经疼痛的发病机制牵涉着外周神经纤维、脊髓、丘脑和体感皮层。激活部分通道(钠通道、α2δ钙通道、瞬时受体电位香草酸亚型1通道)的新药也正在开发中。

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针对DSPN发病机制，目前正在开发的主要新药

1. 聚乙二醇化C-肽

长期以来认为C肽在T1DM中具有神经保护特性，显著改善通过无依赖途径的神经血流量，改善Na⁺，K⁺-ATPase活性，增加有利的神经营养因子的表达。目前正处于临床II期研究中。

Wahren和Larsson详细评价了实验研究和一些T1DM临床试验，为改善感觉神经传导提供了证据，降低了震动感觉阀值(VPT)，以及改善了C肽导致的心率变异率。

聚乙二醇化C肽对于链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠有效。每两周一次的治疗可以阻止感觉和运动神经传导速度的恶化，以及坐骨神经中感觉神经肽物质P的消耗。

最近，Wahren等人研究了250位T1DM和DSPN疼痛受试者使用长效聚乙二醇化C肽与安慰剂(均为每周给药一次)后的疗效比较。与安慰剂组相比，乙二醇化C肽组的VPT减少25％(-4.9±1.1 vs -0.2±1.0μm，p<0.002)，但主要终点(感觉神经传导速度)没有安慰剂组好。但今后是否进一步开展临床试验是不确定的。

2. 红细胞生成素类似物(ARA 290)

ARA 290是一种衍生自红细胞生成素分子的螺旋B的分子量为1257道尔顿的11-氨基酸肽。目前正处于临床II期研究中。

一项为期28天的临床试验，将48例T2DM受试者随机分配到ARA290组和安慰剂治疗组(均在大腿前方皮下给药)。评估指标包括神经性疼痛(疼痛检测，神经性疼痛症状量表和小纤维神经病变筛查清单[SFNSL]调查问卷)，定量感官检测，角膜共聚焦显微术来量化角膜神经纤维，6分钟步行测试，健康相关的生活质量和代谢控制。

ARA290在疼痛检测方面与安慰剂相比，与神经性症状有关(p=0.037)，特别是刺痛(p=0.01)，热痛(p=0.04)和异常性疼痛(p=0.04)方面具有改善作用。一些生活质量相关的参数(身体机能，p=0.05；活力，p=0.02)也得到改善，而安慰剂组没有观察到这样的效果。ARA 290对角膜神经纤维密度(CNFD)有显著增加，尤其是其初始CNFD明显异常的患者子集中达到显著性(p=0.02)。但6分钟步行测试结果没有明显增加(p=0.09)，定量感觉测试也未发现有改善。ARA 290与安慰剂组相比，不良事件没有增加。

3. PhVEGF165基因转移(SB-509)

血管内皮生长因子(VEGF)的基因转移可能有益于DSPN疼痛。目前PhVEGF165基因转移(SB-509)正处于临床II期研究中。

早期的开放试验表明VEGF165基因转移(通过质粒)是作为有/无DM的临床缺血患者使用的大腿皮下肌注药。发现这种治疗改善了神经病变症状(p<0.01)，VPT降低(p=0.04)。它还改善了腓骨复合肌肉动作电位的幅度(p=0.03)和感觉缺陷(p<0.01)。IRopper等人将DSPN疼痛患者随机分配到质粒VEGF组(n=39)和安慰剂组(n=11)。单侧注射靠近坐骨神经，腓骨神经和胫骨神经位置。用到了神经传导研究，定量感觉检查，神经病理学症状和放养分布感觉和运动缺陷的神经学检查方法。6个月后，接受治疗的肢体有一些显著改善：其中包括症状评分(与安慰剂组相比p<0.01，与未治疗肢体相比p<0.02)。视觉模拟评分(p<0.01)和针刺感觉(p=0.01)也得到改善。有10例VEGF组患者出现严重不良反应事件，有2例安慰剂组患者出现严重不良反应事件。

最近，Hulse等人研究了VEGF-A165b在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中的神经保护功效。他们发现治疗7周后减少了神经性疼痛和形态学变化(表皮感觉神经纤维损失和异常坐骨神经形态)。瞬时受体电位锚定蛋白1 (TRPA1)通道活性的降低，这些方面被认为是该化合物新的潜在作用机制。

4. hHGF基因转移(VM202)

目前hHGF基因转移(VM202)正处于临床III期研究中。

在一项Ⅰ/Ⅱ开放的，给药剂量递增的临床试验中，12位DSPN疼痛患者接受三次剂量(4、8和16mg)肌内注射表达为肝细胞生长因子(HGF)的质粒DNA。使用视觉模拟量表(VAS)，使用视觉模拟量表(VAS)，McGill简单问卷调查表(SF-MPQ)和糖尿病周围神经病变(BPI-DPN)患者的简要疼痛量表来评估止痛效果。

总体而言，VAS (p<0.001)显著降低。4mg剂量组不显著，而8mg (p=0.014)和16mg (p=0.001)有显著的剂量依赖性。总体而言，在BPI-DPN方面也得到显著改善(p=0.003)。 在7名受试者中发生15例轻度/中度不良反应事件，其中5例可能与药物有关。

5. Metanx

Metanx即L-methylfolate，甲基钴胺素和吡哆醛-5-磷酸的组合物。目前Metanx正处于临床II期研究中。

一项针对Zucker糖尿病肥胖大鼠进行的实验研究表明，Metanx可增加在胫神经表皮内神经纤维密度和改进后肢远端感觉神经传导，还可以改善热和机械痛觉敏感性。

一项为期24周的双盲临床试验，将214名患有2型糖尿病并伴有DSPN疼痛的受试者随机分配到Metanx组和安慰剂组。DSPN被界定为振动感知阈值(VPT) 25-45 V.中后者的变化被用作主要终点。次要终点包括症状(神经病变总症状评分，NTSS-6)，寿命(简表36，SF-36)和生化参数的质量(叶酸，维生素B6和维生素B12，甲基丙二酸和同型半胱氨酸)。与安慰剂(-3.27±10.32V)相比，Metanx (-1.96±13.08V)的VPT没有显著降低。Metanx与安慰剂在16 (p=0.013)周和24周(p=0.033)神经性症状得到改善。改善的同时，与安慰剂相比(0.29±8.48)，Metanx也显著地提高了SF-36的精神部分的得分(1.99±8.57)。最后，Metanx与同型半胱氨酸的显著降低(p=0.0001)有关。Metanx耐受性良好，没有增加不良反应。这些结果是有趣的，并被认为值得去研究Metanx的每一个成分是如何影响神经功能以及使用更具体的诊断工具来进行感觉和运动功能以及疼痛感知的。

6. Ranirestat

Ranirestat是一种最新型的强大的醛糖还原酶抑制剂，目前Ranirestat正处于临床III期研究中。

在链脲佐菌素-糖尿病大鼠的腓肠神经中，发现山梨糖醇减少、运动神经传导速度改善和预防形态学变性(畸形和萎缩)的结果。在原发性糖尿病Torii大鼠中也可以以剂量依赖的方式观察到这些有益作用。

在DSPN疼痛受试者中，一项为期12周的随机临床试验(Ranirestat 5及20mg vs.安慰剂)显示Ranirestat有剂量依赖性地使腓肠神经山梨醇浓度(p<0.001)减少和改善感觉神经传导速度(p<0.05)的作用。

一项为期48周的延期临床试验证实，20mg剂量最终提高了振动感知阈值，腓动肌神经传导速度，以及腓肠神经传导速度和中枢神经感觉神经传导速度。

 一项为期52周的更长时间的试验中，549名DSPN疼痛受试者被随机分配到Ranirestat组(10，20及40mg /天)或安慰剂组。20mg剂量组运动神经(腓骨，胫骨和中位数)传导速度得到改善。

Ranirestat耐受性良好，与安慰剂组相比没有增加的不良反应事件而成为最有希望的新药。

然而，在一项全球范围内的Ⅱ/Ⅲ期，双盲临床试验项目中，相较于安慰剂，Ranirestat在次要或探索性终点方面无效。Ranirestat耐受性良好，腓总神经传导速度提高，但没有达到任何疗效终点。安慰剂组的神经传导恶化不明显，是对控制良好型糖尿病患者DSPN研究的挑战。

7. Ruboxistaurin

Ruboxistaurin是蛋白激酶C (PKC)-β抑制剂，其涉及糖尿病微血管并发症(包括DSPN)的发病机制。目前Ruboxistaurin正处于临床III期研究中。

在STZ诱导的糖尿病大鼠中，用PKC-β选择性抑制剂进行治疗可避免运动神经传导速度神经血流和神经元肌醇消耗造成的紊乱。在相同的模型中，发现这种药物可减少热痛觉敏感，并能改善坐骨神经颈上神经节与肠系膜血管床。类似地，通过给药2周，证实了对坐骨神经运动和隐神经感觉神经传导速度以及坐骨神经内分泌血流具有改善。并可通过与硫辛酸或γ-亚麻酸的联用来增强有效性。有趣的是，用PKC-β选择性抑制剂治疗STZ诱导的糖尿病大鼠的孤立的小背根神经节神经元以减少其河豚毒素耐受Na(+)电流，从而在痛觉过敏中起到治疗作用。

一项随机双盲临床试验中，将招募的205名DSPN疼痛受试者随机分配到32mg/天、64mg/天Ruboxistaurin组及安慰剂组，历时1年以上。在具有症状患者减少神经病总症状评分-6 (NTSS-6)中，Ruboxistaurin剂量组(32mg /天组无显着性差异； 64mg /天组为p=0.015)。64mg/天剂量组在较不严重的DSPN患者中的疗效更明显。在这种情况下，两个Ruboxistaurin剂量组也降低了振动检测阈值(32 mg /天组p=0.012；64 mg /天组p=0.026)。

在6个月的随机临床试验中，招募20名接受Ruboxistaurin治疗的患者和20名接受安慰剂的患者，接受Ruboxistaurin积极治疗组改善了血管内皮依赖性(p<0.03)和C纤维介导的(p <0.03)小腿皮肤微血管血流。研究结束时也改善了NTSS-6 (p<0.0006)和生活质量(p=0.04)。相反，在9名败血症患者和11名接受安慰剂的患者中，发现皮肤微循环或感觉症状组间差异无统计学意义。

在另外一个项临床试验中，60例受试者被随机分入Ruboxistaurin组，托吡酯组或安慰剂。通过对诺福克生活质量及糖尿病性神经病变问卷(诺福克QOL-DN)评估，Ruboxistaurin和托吡酯均改善了生活质量。Ruboxistaurin (p <0.001)和托吡酯(p=0.036)均降低了NTSS-6评分。托吡酯增加了表皮神经纤维密度和触感和刺痛疼痛的阈值。Ruboxistaurin改善内皮依赖性和C纤维介导的下肢皮肤微循环。

Bansal等人进行了系统评估，包括6项随机对照试验。在6项研究中有4项研究报告了NTSS-6评分的降低，4项研究中有3项研究改善了皮肤血流，5项研究中有1项研究改善了神经病变损伤评分，两项研究中有两项研究提高了生活质量。Ruboxistaurin一般较安全，药物停药不频繁(一项研究中为15.6％，第二项研究为0％)。

由于总体疗效差，Ruboxistaurin在治疗糖尿病微血管并发症方面的开发终止。

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小结

老年人和多病缠身的人群是具有挑战性的治疗目标群体。在这方面，平衡利益和风险，避免药物相互作用是至关重要的，但最为困难的事是定义现实和临床意义上的终点，最近和正在进行的研究正面临着这样的开发尝试。

进一步的治疗挑战涉及已经表现出DSPN和/或神经性疼痛症状的新诊断糖尿病患者甚至处于糖尿病前期的患者。对于这类患者群体，显而易见的是解决致病机制并延缓神经性缺陷的进展，并且使之恢复正常。这一类患者的用药开发应该是未来研究的首要任务。

参考文献

Nikolaos Papanas and Dan Ziegler. Emerging drugs for diabetic peripheral neuropathy and neuropathic pain. Expert opinionon emerging drugs. 2016; 21(4): 393-407.

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