新药开发技术之“药物成盐”小总结

对于药物化学家和处方设计者，了解哪一种形式的盐能赋与较大的水溶性、较低的毒性、或是能改变溶出速率等，都是十分有益的。成盐是改善药物分子理化性质、提高其成药性的有效手段之一，在美国FDA上市的药物中，候选药物以盐型上市约占总上市药物数量的一半以上，其中，使用频率较高的与有机碱成盐的酸为盐酸、硫酸、氢溴酸，使用频率较高的与有机酸成盐的碱为氢氧化钠、氢氧化钙和氢氧化钾。了解每种酸碱的性质，了解如何成盐以及成盐能帮助我们解决什么问题，对药物化学工作者在新药研发的过程中，十分有益。

1

先看生物药剂学对药物的分类

药物成盐，主要是针对那些水溶性差的药物，而提到水溶性、溶解性、渗透性等问题，又不得不简单说说生物药剂学对药物的概括和分类。根据药物的溶解性和渗透性特点，生物药剂分类系统(biopharmaceutics classification system，BCS)将药物分为4类：即高溶解、高渗透药物属于BCS分类I；低溶解、高渗透药物属于BCS分类II；高溶解、低渗透药物属于BCS分类III；低溶解、低渗透药物属于BCS分类Ⅳ。在药物的不断发现过程中，近年来，BCS分类II类化合物，即低溶解性、高渗透性的化合物数量显著增加，故通过成盐的方式来改善此类候选化合物的溶解度，提高其生物利用度，成为该类药物研发的重要手段，也是药物化学科研人员对候选药物进行最后结构修饰的常规思路。

2

简要介绍“药物成盐”

由于在现实科研实践中，很多候选药物的水溶性往往并不理想，故我们需要通过一些手段来提高溶解性，来增加成药性，“成盐”可以说是我们的第一方案。药物成盐，通常是指在溶液中化合物与带有相反电荷的反离子均电离，然后两者以离子键结合，在适宜的溶剂(如甲醇、丙酮、氯仿、乙醇、醋酸乙醋等)中以盐的形式结晶析出的过程。与原形药物相比，适宜的药物盐型除了能提高药物的溶解度外，有时还可能增加药物的稳定性、熔点、吸湿性、结晶类型等物性，对进一步开发药物剂型具有重要作用。

以有机酸或碱类活性物质为例，通常在水中的溶解度不够令人满意，当成盐后，由于药物盐型在扩散层表面充当自身缓冲液，通过改变微环境的pH值来提高其溶解度，使盐型的溶解度远远大于其游离形式的溶解度，明显提高了成药性。而当有些候选化合物为低熔点的固体或者油状物时，许多候选化合物很容易发生氧化反应而变质，制成适宜的盐型后，得到的晶体不但易于纯化、抗氧化，且往往还具有更高的化学稳定性。

图：API成盐及其水溶物/溶剂化物

3

技术方面，“成盐”须注意哪些

选择何种反离子、何种溶剂进行成盐，需要凭借药物化学家多年的实验功底和对药物的理解经验。在所有成盐药物当中，出现频率最高的，自然是盐酸盐和钠盐。究其原因，是由于这两种盐不仅便于制备，且钠离子和氯离子均是内源性的，为机体中最丰富的电解质，而使用频率较高的酸(如构椽酸、乙酸等)也是日常食物中的成分。成盐药物研制的关键首先在于选择与药物成盐的酸或碱，而酸或碱的选择需考虑其pKa值和安全性以及成盐后的给药途径及剂型等因素，此外，成盐药物制剂所用溶媒的同离子效应也不容忽视。

适宜的pKa值

药物和反离子的pKa差别较大时能促进质子的传递，促进成盐反应的进行，所以pKa是筛选反离子时需考虑的重要因素。制备盐时，一般要求酸的pKa值至少应比碱的pKa值低2个单位。弱碱性药物筛选反离子时，反离子的pKa应低于药物的pKa两个单位；同样，弱酸性药物筛选的反离子的pKa则应高于药物的pKa两个单位。如药物和所选反离子的pKa无明显差别，则会形成一个复杂的固体并在水环境中会迅速各自分开。

安全性

与药物成盐的酸或碱的安全性也很重要。常用于成盐的酸根或金属离子一般都是内源性的，如Cl^-，SO₄^2-，PO₄^3-和Na⁺，正常情况下不会对人体的安全性造成威肋。但是，有些酸根或金属离子以及酸或碱(比如胺或其他有机碱等)本身具有生物活性，成盐后可能会引起不良反应，如马来酸可导致狗的肾损伤、以及甲磺酸盐可能具有基因毒性等等。

4

得到了“n种盐”之后，如何取舍

当我们通过合适的反离子，并在合适的溶剂中得到了各种类型的目标盐之后，面对众多盐型，我们该如何取舍呢？通常情况下，药物研发人员会根据盐的结晶度、熔点、吸湿性、物理化学稳定性和晶型等因素确定药物的最终盐型。

上述因素当中，吸湿性通常会严重影响药物的流动性，甚至会影响药物的稳定性；低熔点药物不利于制备固体剂型，如在制备片剂过程中，容易发生黏冲现象，故熔点测定和吸湿度试验有助于初步筛选出一些候选盐型，候选药物一般会选择相对高熔点和低吸湿性的盐型。此外稳定性试验可以选择出有利于产品后续开发的最佳盐型，而结晶度的重要性自不必说，如其数值过低，则不利于生产，很容易被pass掉。

5

药物成盐可能带来的好处

首先，重中之重自然还是改善溶解性。药物的溶解度会影响其药动学性质、化学稳定性以及剂型的选择。药物口服后，需经历吸收、分布、代谢、排泄等4个阶段，而药物成盐后的溶解度变化一般只影响吸收阶段，因为吸收伴随一个溶解过程，故药物的水溶性和溶出速率是决定其吸收的主要因素，继而影响其口服生物利用度。一般来说，固体口服剂型要求药物的溶解度应大于0.1g/L，注射剂或口服液等溶液制剂则要求药物的溶解度在10g/L以上。更重要的是，药物的溶解度应满足临床所需的剂量浓度。然而，有时需要通过降低药物的溶解性来制备缓释剂型，此时便需将药物与相对分子质量和疏水性较大的酸或碱成盐。

其次，是依从性。药物制剂不仅应安全、有效、稳定，还需使患者易于接受，即具良好的依从性。口服制剂依从性的一个重要指标就是味道的可接受性，特别是当药物以液体、咀嚼片或泡腾片等剂型给药时，味道的可接受性显得尤为重要。口服药物产生味觉反应的前提条件是，必须首先得在口腔中溶解或以溶液形式服用。因此，降低口服药物苦味的方法之一就是将其制成溶解度差的盐，并使其饱和浓度在产生味觉的阈值以下。

再次，回归到专利，即延长专利保护 or 规避专利保护。在新药的研发过程中，一旦发现活性化合物，一般即申请其化学结构专利，以确保专利的新颖性，而药物上市后，为获得尽可能长的专利保护期，研发者会进一步开发其衍生产品，如制成盐或改变晶型及剂型等，并提出后续专利申请。现今，国际上大多数上市的新药都采用这种专利保护方式，当然他人也可在该核心专利的基础上，提出其他后续专利，再进一步开发。

6

小总结&小感慨

药物成盐，看似容易，但操作起来往往也并非易事。在候选药物的研发初期，由于许多物性还不十分清晰，故而我们需要对不同的反离子以及溶剂进行缜密的尝试，工作量着实不少，且有时很难得到理想的数据。在实操的过程中，加以更多的理论指导，以及对每个以盐型上市的药物的不断深挖(尤其是对其专利的研究)，相信会使药物化学工作者更好的理解物性，更好的理解药物，更好的提升科研技能，更好的做好药物研发！

参考文献

1. AW Newman，SL Childs，BA Cowans. Salt and Cocrystal Form Selection [J]. Pharmaceutical Sciences Encyclopedia: Drug Discovery，Development，and Manufacturing.
2. S Thakral，R Suryanarayanan. Salt formation during freeze-drying - an approach to enhance

indomethacin dissolution [J].Pharmaceutical Research， 2015， 32 (11):1-10.
3. DP Elder，E Delaney，A Teasdale， et al. The utility of sulfonate salts in drug development [J]. Journal of Pharmaceutical Sciences，2010，99(7):2948-2961.

4. GE Amidon，X He，MJ Hageman. Physicochemical Characterization and Oral Dosage Form Selection Based on the Biopharmaceutics Classification System [J]. Archiv Der Pharmazie， 2014， 

45(32):221–228
5. 沈芳，苏颀，周伟澄. 成盐药物的研究与开发[J].药学进展，2012，36(4):151-157.

6. 秦雪，王成港，兰静等. 新药研发中药物盐型的筛选策略[J]. 现代药物与临床， 2012， 27(4): 414-417.

声明：

本文由药渡头条投稿作者撰写，观点仅代表作者本人，不代表药渡头条立场，欢迎交流补充。联系方式：010-82826195 转8048

如需转载，请务必注明文章作者和来源

投稿详情请点击“3月-4月 | 王牌写手获奖名单”