未来哪些新药可能在糖尿病肾病领域脱颖而出？(下篇)

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糖尿病肾病在研新药

4. 单克隆抗体

在过去十年中，已经研究了数个单克隆抗体(mAb)作为肾脏疾病潜在的治疗策略。

4.1 1VPI-2690B

• 1VPI-2690B是针对vitronectin受体(αVβ3受体)的mAb。αVβ3受体介导与几种基质蛋白足细胞的相互作用，并且在试验条件下的DKD中过表达。

• 在糖尿病猪模型中，用抑制α3β受体β3亚基激活的抗体治疗可以改善蛋白尿和肾脏组织学。

• 一项涉及VPI-2690B的研究(NCT02251067)正在进行之中。本研究的目的是确定三种不同剂量的VPI-2690B注射液，相对于安慰剂(6-48mg，每2周)是否可以有效治疗糖尿病肾病。

4.2 FG-3019

• FG-3019是DKD中涉及纤维化，并针对结缔组织生长因子(CTGF)的IgG1抗体。在1型糖尿病中，CTGF水平与蛋白尿和肾损伤相关。

• I期临床研究表明，使用FG-3019 (3-10mg/kg)治疗的微量白蛋白尿DKD患者的耐受性良好，尿白蛋白减少，不良事件发生率低。虽然结果令人鼓舞，但需要更多参与者进行进一步研究。

4.3 LY3016859

• LY3016859是靶向TGFα和上皮调节蛋白的抗体，表皮生长因子受体(EGFR)的配体。

• 最近，用LY3016859 (10-750mg)治疗的DKD的白蛋白尿患者的临床试验(NCT01774981)已经完成，但迄今没有结果报道。

5. 干细胞治疗

5.1 间充质质细胞

• 间充质质细胞，也称为间充质干细胞(MSC)，是多能未分化细胞成功用于肾损伤实验模型。

• 已经证明，MSCs静脉给药可以减少1型糖尿病小鼠蛋白尿而起到肾脏保护作用。

• 在链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型的另一项研究中，在链脲佐菌素注射后第30天给予小鼠MSC。与未治疗的小鼠相比，治疗组小鼠结果显示出蛋白尿减少和在肾小球硬化和肾小管扩张方面更好的肾脏组织学特征。

• 对于链脲佐菌素素诱导的糖尿病肾病大鼠模型，注射源自自体脂肪组织的MSC，通过抑制氧化和炎症途径来改善肾损伤。最近研究表明，注射MSC的糖尿病大鼠模型不仅改善了白蛋白尿和肌酐清除率，而且抑制了肾脏重量的增加，并阻止了足细胞存活因子表达的丧失(血管内皮生长因子-VEGF和骨形态发生蛋白7)，表明MSC能够保留足细胞的形态和功能。

• 目前正在进行II期双盲、安慰剂对照的临床研究(NCT02585622)。主要针对研究安全性、有效性和耐受性；其次，评价对48例2型糖尿病和进行性DKD患者进行同种异体骨髓MSC (ORBCEL-M)的初步疗效。

5.2 间充质前体细胞

• 间充质前体细胞(MPCs)是具有抗炎作用的成年骨髓间充质谱系细胞。

• 进行了一项随机、安慰剂对照的临床试验研究，对于单独使用二甲双胍或者使用另外一种口服抗糖尿病药物均控制不当的2型糖尿病患者，评估静脉输注成人同种异体骨髓培养MPCs的安全性和耐受性。

• 在MPC输注期间和在随后的6小时没有不良事件报告，而在随访的12周期间，44.3％的患者报告轻度不良事件(无严重不良事件)，其中最常见的是上呼吸道感染。

• 主要的探索有效性参数是在12周内单次静脉注射MPC对糖化血红蛋白(HbA1c)的影响。这项短期研究中，在2型糖尿病患者中，显示了高达2.46亿单位MPCs的安全性和可行性。本研究时间延长至2年，以确定输注MPC对具有糖尿病病史患者的长期影响。

6. 糖基化抑制剂GLY-230

• GLY-230是一种新的可在慢性高血糖症状下抑制血浆白蛋白的糖基化的小分子药物。

• 糖化白蛋白水平通过上调参与纤维化过程的不同分子如TGF-β1，VEGF和基质蛋白产生，激活PKC-1和ERK以及降低肾小球细胞中的肾素表达而升高，这有助于DKD的进展。

• 在随机、单盲、安慰剂对照的II期临床试验中，21名糖尿病患者被分配到每天接受250、500或750mg的GLY-230组或安慰剂组，给药14天。结果发现，与安慰剂组相比，治疗组患者的白蛋白尿排泄减少。特别是基线中出现微量白蛋白尿的患者，接受GLY-230后，平均白蛋白排泄量显著降低，但安慰剂组改善不显著。

7. 血液动力学途径相关的活性分子

• 普遍存的在ET蛋白广泛参与到由肥胖、高血压和糖尿病引起的肾损伤的进展。

• ETs的作用取决于其结合的受体类型：在心血管水平，ET通过受体ETa引起血管收缩和细胞增殖，如果它们同时与ETb相互作用，则阻止细胞生长并诱导血管舒张。

• 肾脏ET-1的增加与肾脏疾病进展有关，例如糖尿病，胰岛素抵抗，肥胖，免疫系统激活，血脂异常，ROS形成，一氧化氮缺乏症等。几种致病因素有助于增加糖尿病肾病中肾脏ET-1的产生，而高血糖正是ET-1产生的强诱导剂。

• 试验数据表明，ET-1是糖尿病肾脏损伤的一个辅助介体，表明ET受体拮抗剂可能代表了进行性糖尿病肾病的新治疗方法。许多研究发现ET受体拮抗剂在实验模型和DKD受试者中都能改善糖尿病肾病。

7.1 ET拮抗剂：Atresantan

• Atresantan是一种高度选择性的ETa受体拮抗剂，已被证明可降低蛋白尿，进而具有肾脏保护性质。

• 一项临床试验中，受试者被随机分配给安慰剂或Atresantan 0.75或1.25mg /天，共12周。结果显示，与安慰剂组相比，Atresantan组白蛋白尿明显减少。相比之下，血清肌酐在三组中都没有显著变化，eGFR和血压没有改变。而在两个治疗组中，24小时收缩压和舒张压、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和甘油三酯水平显著降低。此外，Atresantan与体重显著增加和血红蛋白降低相关，但外周水肿、心力衰竭或其他副作用的发生率在组间无差异。

7.2 胰高血糖素样肽-1和二肽基肽酶IV

• 胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制剂可以促进血清葡萄糖的降低，而且不会导致体重增加，也不会增加与安慰剂相比的低血糖风险(单一疗法或与二甲双胍)。

• 关于肾脏形态，DPP-IV抑制剂西他列汀能够改善糖尿病大鼠的肾小球、肾小管和血管病变。在用西他列汀治疗的糖尿病动物模型中，降低了炎症和促纤维化细胞因子的浓度。

• 有几项研究分析了DPP-IV抑制剂对人类糖尿病肾病的影响。2型糖尿病患者服用西他列汀治疗6个月后，糖化血红蛋白、血压和白蛋白尿降低，假设该作用可能与该药物降血糖和降血压的作用有关。另外以最大可耐受剂量向RAAS抑制剂中加入另一种DPP-IV抑制剂阿格列汀(25mg /天)可改善白蛋白尿，从而干扰趋化因子基质细胞衍生因子1α的表达。

7.3 SGLT2抑制剂

• 钠葡萄糖转运蛋白(SGLT2)负责肾脏中至少90％的葡萄糖再吸收。阻断这种转运机制将导致糖尿病的发生。 SGLT2抑制剂，包括达格列净(Dapagliflozin)，瑞格列净(Remogliflozin)和依帕列净(Empagliflozin)，目前被广泛批准为抗高血糖药物治疗。

• SGLT2抑制剂能够阻断葡萄糖和钠在该水平的再吸收，从而增加糖尿并降低血清葡萄糖。钠葡萄糖转运蛋白在糖尿病患者中过表达，特别是在促纤维细胞因子和促炎细胞因子(TGF-β，IL6，TNF-α)增加的条件下。此外，SGAT2的表达还在RAAS的作用下增加。

• 几项研究表明，SGLT2抑制作用与eGFR的急性、剂量依赖性减少和蛋白尿减少有关。

• 在2型糖尿病患者中， eGFR的变化特征为几周内急性、剂量依赖性降低5ml/min/ 1.73m2。在初步的降低后，eGFR随后趋向于返回基线并随时间保持稳定，这可能与由于SGLT2抑制剂直接刺激而产生的传入小动脉血管收缩有关。在治疗3-4周后观察发现，SGLT2抑制对eGFR的影响对于有和无CKD的确证有心血管疾病患者是一致的。SGLT2抑制剂可使蛋白尿减少30-40％，这可能是由于肾小球过滤的减少与SGLT2的抑制直接相关，另外抗白蛋白尿作用似乎与血压或体重或HbA1c水平变化无关。

• 在2型糖尿病患者中分析肾功能对达格列净暴露、代谢和药效学的影响，并与健康受试者进行比较(NCT00554450)。该测试评估了与具有正常肾功能的糖尿病和健康受试者相比，具有轻度，中度和重度肾损伤的糖尿病受试者中，达格列净(50mg或20mg，7天)对肾脏葡萄糖清除率的影响。与肾功能正常的患者相比，达格列净在药效学上减轻肾功能衰竭。轻度，中度或重度肾损伤患者的稳态肾脏葡萄糖清除率分别降低了42％，83％和84％。总之，本研究的结果表明，达格列净的药代动力学和药效学受到肾损伤程度的影响。肾脏和肝脏有助于达格列净代谢清除。虽然通过SGLT2抑制的肾脏葡萄糖再吸收的抑制百分比与肾功能无关，但较低的GFR导致肾葡萄糖清除率和尿葡萄糖排泄量降低。

• 在对2型糖尿病患者进行的III期双盲研究(NCT01131676)中，标准抗糖尿病治疗中添加依帕列净(Empagliflozin) (10或25mg /天)能够降低2型糖尿病患者心血管发病率和死亡率。依帕列净治疗组的患者中生殖器感染和尿酸症的发生率比安慰剂组更常见。

• 依帕列净(10或25 mg/天)对于7020例eGFR≥30 ml / min并且伴有心血管疾病的2型糖尿病患者肾脏的结果显示：与安慰剂相比，依帕列净能够减缓肾脏疾病的进展，导致蛋白尿的减少和ESRD的风险降低。另外虽然观察到eGFR降低，但是在治疗结束后，这种不良反应完全被逆转。

7.4 Daglutril

• Daglutril (SLV-306)是双内皮素转换酶/中性肽链内切酶(ECE/ NEP)抑制剂。

• NEPs的抑制导致利钠肽，例如心房钠尿肽(ANP)的血浆浓度的有益增加。然而，特异性NEP抑制剂是无效的抗高血压药物，可能是因为NEP同时也降解血管收缩肽，包括ET-1。 双重NEP和ECE抑制可能在CKD中更有作用。

• 在13名健康男性志愿者中，SLV-306能够抑制NEP和ECE。同时通过增加ANP和抑制ET-1生成可在心血管疾病中体现出潜在的治疗益处。

• RAAS抑制剂广泛用于治疗2型糖尿病高血压患者，但随着肾脏疾病的进展，这些分子越来越无效。动物研究表明，SLV-306具有与ACE-1卡托普利相似的降低蛋白尿和预防肾硬化的疗效，这表明将辅助药物Daglutril加入到ACE-1中，对于减少高血压和改善肾功能方面具有额外的益处。

• 为了评估Daglutril与安慰剂相比的有效性和安全性，将45名DKD糖尿病患者纳入了II期随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT00160225)。尽管与安慰剂相比，Daglutril (300mg/d)8周治疗并未显著影响24 h尿白蛋白排泄，但研究发现，这些经常耐药的患者降低了动态血压(特别是收缩期高压)。血浆大ET-1有一个小而显著的增加，与ECE抑制剂的结果一致。但令人惊讶的是不在pro-ANP中。因此需要进行长期试验来确定SLV-306观察到的血压降低是否会转化为长期的肾脏和心脏保护作用。

8. 降脂药物普罗布考(Probucol)

• 普罗布考是一种有效的抗氧化药物。在过去几十年中一直在临床上用于治疗和预防心血管疾病，具有确定的疗效和安全性。

• 特别的是，普罗布考是一种用于降低LDL和HDL胆固醇的药物，对血清甘油三酯或VLDL胆固醇有一点影响。普罗布考通过增加体内胆固醇消除最终代谢途径中LDL的分解代谢分数来降低血清胆固醇。最近研究表明，普罗布考可以抑制LDL胆固醇的氧化和组织沉积，从而抑制动脉粥样硬化。

• 一项关于普罗布考的DKD临床研究(NCT01726816)。在这项16周、II期、随机、安慰剂对照的平行研究中，在已经使用ACE-Is或ARBs治疗的白蛋白尿糖尿病患者中评估了普罗布考250、 500mg /天对尿白蛋白排泄的作用。尽管大多数受试者均服用他汀类药物，但普罗布考治疗显著降低了总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。对照组和普罗布考250mg/日组分别有1例和2例出现QT延长。研究于2014年3月完成。在研究结束时，普罗布考未能达到从基线到第16周尿白蛋白/肌酐比例变化的主要终点。

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总结

• DKD是世界上CKD发展最常见的病因。目前，DKD管理基于控制血糖和减少白蛋白尿的疗法。因此，正在研究许多可能在DKD治疗中发挥作用以防止或逆转肾损伤的药物。

• 治疗糖尿病肾病最有希望的药物是干扰炎症和血液动力学途径的药物。

• 维生素D似乎对DKD患者发挥了肾脏保护作用。

• 使用骨化三醇或帕立骨化醇作为附加治疗似乎可以有效减少DKD患者的蛋白尿，同时无严重不良事件.

• 使用抗RAAS治疗却未达到蛋白尿安全阈值水平。

• SGLT2抑制剂能够降低体重，通过降低血液中糖化血红蛋白水平来改善血糖控制，降低心血管风险和肾功能下降，改善白蛋白尿。

• 高选择性的ETA受体拮抗剂Atresantan也是一种有希望的药物，因为它能够减少白蛋白尿而不影响肾功能，改善收缩压和脂质。Atresantan治疗期间最常见的不良事件是由流体潴留引起体重增加，也许可以通过伴随使用利尿剂，适当的饮水监测和使用最低效的Atresantan剂量来预防DKD。

• 糖尿病肾病治疗的未来将集中在针对DKD炎症和纤维化的主要蛋白质的mAb的治疗来阻止肾损伤的进展。

• 总之，近二十年来，大量的新药已经对DKD显示出显著的效果，并显示出其作为阻止和应对糖尿病肾病进展的新型治疗策略的潜力。然而，需要进一步和更大的对照试验来验证其对长期治疗的作用及其对糖尿病患者逆转肾损伤的安全性和实际有效性。

参考文献

Viviana Lacava，Vincenzo Pellicanò，Carmen Ferrajolo，Valeria Cernaro，Luca Visconti，Giovanni Conti，Michele Buemi & Domenico Santoro. Novel avenues for treating diabetic nephropathy: new investigational drugs. Expert Opinion on Emerging Drugs，26:4， 445-462， DOI: 10.1080/13543784.2017.1293039

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