经久不衰的“合理药物设计”

药物设计，一直以来都是门技术含量超高的学科，他不仅需要药物化学家深厚的本专业知识背景，还需要多学科的融合、杂糅，且设计出的药物结构需通过过硬的合成功底，将想法变为现实药物。随着医药人员对疾病的深入了解，曾经那“撞大运”偶然药物发现的突然事件，无论是在时间上还是质量上，已远远不能满足今日人们对新药的要求，越来越多的药物设计工具便随之应运而生。通过对药物设计的不断学习，在下认为，不论何种技术工具的应用与发展，都在围绕着药物设计的核心轴在发展~即“合理化”！

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什么是“合理药物设计”？

许多药学家认为，合理药物设计(Rational Drug Design)，是基于结构的药物设计，是根据药物与其作用的靶点如受体、酶、离子通道、核酸、抗原、病毒等来寻找和设计合理的药物分子，故“结构”、“靶点”可以说是合理药物设计的“关键词”。随着多学科和交叉学科的迅猛发展，合理药物设计也更多的结合了数学、物理学、化学、生物学、计算机等相关学科，成为了药物研发的一种最为常规的思路、技术和方法。许多药物化学家将合理药物设计分为三部分内容，即基于结构的药物设计、基于靶点的药物设计和基于性质的药物设计。

靶点，可以说是合理药物设计的先决条件，是起点，是设计过程中的核心，无论是新靶点的发现还是老靶点的新发现，以及非靶点和不利靶点等，都是基于靶点药物设计所研究探讨的内容，可以说，合理药物靶点的选取直接决定了药物开发的成败；而靶点的三维结构，往往可以通过X-射线晶体学、多维核磁共振或同源蛋白质结构预测等计算机模型方法得到，其次利用实验手段测定或用计算方法研究药物与受体的作用模型，在此基础上来进行合理药物设计；除了考虑药物与受体的结构特点，还需要考虑药物的溶解性、毒性、代谢过程等因素的影响，合理药物设计很难通过一次循环就可达到成功，常需要10~15次循环的努力才有可能找到“最为合适”的药物分子。

图一：药物设计学已成为与化学、生物学所齐名的药物研发工具

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合理药物设计的靶点有哪些？(简单科普)

☆受体

受体是指能与细胞外专一信号分子(配体)结合，从而引起细胞反应的蛋白质。受体与配体结合后即会使分子构象发生变化，从而引起细胞反应及生理效应的过程，以受体为作用靶点的药物可分为激动剂和拮抗剂。

☆酶

酶是具有生物催化功能的生物大分子，是一种维持生命正常运转的重要催化剂，酶的功能与许多疾病相关。随着生物化学和分子技术的进步、X衍射技术的精细，许多酶的三维结构己经很清楚，通过计算机应用能够模拟药物分子与酶的活性中心相互结合，因而酶己成为合理药物设计中一类重要的靶点，特别是酶抑制剂，高度亲和力和特异性酶抑制剂将使药物具有更专一的治疗价值。

☆离子通道

离子通道是一种成孔蛋白，它通过允许某种特定类型的离子依靠电化学梯度穿过该通道，来帮助细胞建立和控制质膜间的微弱电压差。不同的通道，其允许通过的离子是不同的，门控方式也不一样，甚至组成亚基单元等结构也是有区别的，现有药物主要以K⁺， Na⁺， Ca²⁺， Cl^-等离子通道为作用靶点。

☆核酸

核酸(RNA和DNA)是人类基因的基本组成单位，是生命过程中重要的化学物质，提供产生蛋白质的信息、模板和工具。核酸在生物功能的调控上发挥着极其重要的作用，随着人们对核酸的结构和功能认识的不断深入，核酸正在发展成为一个药物设计的重要靶点，且目前反义技术也是以核酸为靶点的合理药物设计的体现，应该认为是真正分子水平的工作。

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合理药物设计~根据靶点的分类

☆大致可分为两大类：

1. 靶点的3D结构是已知的，且小分子化合物对靶点的作用特点是已知的，这种相应的药物设计方法已很成熟，被医药行业广泛应用。

2. 靶点不十分清晰，其结构功能特点也不明确，具有一定的猜测性，但不清晰的靶标信息可通过分析基因表达数据以及先进的计算机辅助工具来间接获得。

一旦确定了靶标，上述两类小分子药物结构设计的方法需要结合诸多方面，这包括(但不限于)结合力(亲和性/特异性)的评估、亲水性/亲脂性的平衡、ADME的特点、亲电/核特点、毒性特点、定量构效关系、定量结构-药物动力学关系等等。最初，对于小分子药物的设计，可能会用到大量的计算机工具，待初步评价且确定先导化合物后，基因-生物学信息分析将变得非常重要。反过来，这些信息又可用来改善药物属性从而达到理想目标，如减少不良反应、提高生物利用度、克服耐药性、改善免疫应答等等，故合理药物设计是一种药物发现和发明的较为靠谱的过程，且不断的循环反复以达到获得最佳药物分子的目的。

图二：合理药物设计简要流程

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合理药物设计~教科书式的范例~扎那米韦

最早基于结构的合理药物设计实例当属抗流行性感冒药扎那米韦(葛兰素史克公司以商品名Relenza于1999年得到美国FDA许可用于流感病毒的治疗)。首先，靶标选择了流感病毒中的神经氨酸苷酶(NA)，抑制该酶可阻断病毒的成熟和传染(靶标~酶的功能已知)；通过神经氨酸苷酶与唾液酸(另一重要糖蛋白血凝素的末端为唾液酸残基)晶体结构的X射线分析(结构已知)，活性部位处于酶深部的结合腔内，由18个氨基酸残基构成保守的催化中心。唾液酸底物的4位羟基进入一个结合腔与Glu119形成氢键，5位侧链的乙酰氨基结合于另一个含有Trp178和Ile222的疏水腔内，疏水腔还与11位的甲基发生疏水相互作用，同时也与6位甘油侧链的疏水骨架结合，侧链的羟基与组成另一结合腔的Glu276和Glu277形成氢键；基于这些结合特征，推论神经氨酸苷酶的催化水解历程；基于唾液酸的化学结构的基础上，又理性设计了一些化合物；通过晶体结构和计算化学再深度设计结构；再对结构进行优化，终得药物扎那米韦。

图3：唾液酸与神经氨酸苷酶结合示意图

图4：流感病毒神经氨酸苷酶水解底物的反应历程

图5：结构的不断优化

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小结与小悟

近年来，有效的天然产物已经愈发难以开发，制药企业又不能将药物发现寄托于“偶然发现”，故而，有所目的、有所方向的“合理药物设计”几乎成为了各制药公司对于创新药物开发的常规思路。虽然，“合理药物设计”似乎是本着一切“合理”的方向去研究，但在这“所为合理”的过程中，包含了太多太多的假设和参数的“选择性取舍”，所以，即使再合理的设计，经过一系列“不可控”的条件下来，已很难保证药物开发方向的正确。其实，将活性化合物转化成药物的过程，几乎是在没有规律性、没有周期性变化的混沌系统中进行的，而任何药物设计理论，也都存在各自的缺陷，也许，只有将药物设计过程中的每一个环节弄得更为清晰，侧重点更加明朗，再加上药物化学家多年的经验，药物设计方能真正的更为合理！

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