控释二甲双胍制剂(DR)能否提供更好的2型糖尿病治疗作用？
编者语
自从1998年英国前瞻性研究(UKPDS)报告的有利结果之后，二甲双胍便逐渐与“一线降糖”、“经典”、“家喻户晓”和“廉价”等溢美之词结下了不解之缘，而且还成为了降糖复方药物的百搭首选。本文主要通过与二甲双胍速释制剂(Immediate-Release)和缓释制剂(Extended-Release，ER)的对比，探讨一下二甲双胍控释制剂(Delayed-Release)能否提供更好的2型糖尿病临床治疗。
另外需要强调一下，上述的二甲双胍ER制剂指的是与二甲双胍速释制剂相比，ER制剂可使相同剂量的使用频率至少降低两倍，即允许每日一次给药。而二甲双胍DR制剂则是被设计为为避免早期胃肠道吸收而将二甲双胍输送传递至低位肠，主要目标是以更低的二甲双胍全身血浆暴露来增强基于肠道GLP-1依赖性的机制来发挥作用。换言之，DR制剂的设计为仅控制药物释放位点。
前言
二甲双胍无需多言。与其他口服降糖药物相比，二甲双胍可以产生相似或甚至更好的血糖控制，而不会使糖尿病患者体重增加或产生低血糖，长期临床安全性良好以及价格低廉。
与传统速释二甲双胍(IR)相比，缓释二甲双胍(ER)的开发提供了一些新的优势，特别是每日一次给药方案和更好的胃肠道耐受性，从而改善患者依从性。但由于累积和乳酸性酸中毒的风险增加，二甲双胍的两种制剂在中度至重度肾损伤的患者中都是被列入禁忌使用的，这在临床上仍是存在的一个问题。
二甲双胍体内机制
二甲双胍口服给药时，约40％在上小肠(十二指肠和近端空肠)被吸收，只有约10％在回肠和结肠被吸收。因此，目前二甲双胍IR或ER制剂的生物利用度为约50％。
吸收的二甲双胍在血液循环中不发生结合，并以原型的形式从肾脏清除。二甲双胍通过门静脉从肠道直接供给肝脏，通过有机阳离子转运蛋白-1 (OCT-1)进入肝细胞，并以比血浆高10倍的浓度积聚在肝脏中。这符合目前的认知，二甲双胍主要通过抑制肝糖异生和肝葡萄糖的输出来发挥降糖作用。而未吸收的二甲双胍在肠粘膜中积聚(浓度高于血浆300倍)，最终在粪便中消除。
但越来越多的证据表明胃肠道可能对二甲双胍起到重要的作用。最近的人体研究数据显示，二甲双胍的药理学制剂还包括胆汁酸再循环和肠道微生物菌群的改变而导致肠内激素分泌的增强，例如胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)。众所周知，GLP-1是由回肠L细胞分泌的的肠降血糖素激素。
二甲双胍DR制剂的设计原理
四十多年前已经对二甲双胍DR制剂(DR)进行了临床评估。然而，之后的二甲双胍研究则集中于ER制剂，而不是DR制剂。
与二甲双胍IR制剂相比，尽管ER制剂在给定的总日剂量下达到了相似的全身暴露量，但ER制剂的达到二甲双胍最大血药浓度的速度更慢。
最近，Elcelyx Therapeutics (NewMet®)重新设计了二甲双胍DR制剂，主要在远端小肠中释放二甲双胍，并将二甲双胍限制在肠道内。这与目前可用的全身高度暴露的IR和ER二甲双胍产品正好相反。该二甲双胍DR制剂的开发是基于最新的发现：二甲双胍可以通过在回肠的肠L细胞上的作用来发挥降糖活性，而不仅仅是通过全身暴露。这与L细胞是几种葡萄糖调节和饱腹调节激素，特别是GLP-1的主要来源的结果相一致。二甲双胍DR采用肠溶衣技术，每日一次，有针对性将二甲双胍输送到L细胞密度较高的肠道区域。
二甲双胍DR制剂的研究验证
最近的一项人体研究测试了上述二甲双胍DR制剂。结果很有趣，为肠道中，而不是全身循环的二甲双胍发挥主要降糖作用提供了进一步的理论依据。
在20名健康志愿者的I期随机、四期交叉的药代动力学研究中，1000mg二甲双胍DR每日两次的生物利用度约为二甲双胍IR和ER的50％。
在12周的II期、多中心、安慰剂对照的剂量范围研究中，240名T2D受试者被随机分配给二甲双胍DR600、800或1000mg，每日一次。所有剂量的二甲双胍DR与安慰剂相比，在12周内产生了统计学显著的、临床相关的和持续的空腹血糖水平降低，与二甲双胍ER相比，有效性增加约40％。在12周时，扣除空白基线后的糖化血红蛋白(HbA1c)水平的变化与空腹血浆葡萄糖(FPG)水平的变化一致。在使用肠道局部释放的二甲双胍DR制剂的T2D患者中，二甲双胍的血浆暴露导致血糖升高，这个结果为在治疗剂量下主要是低位肠介导的二甲双胍发挥作用的机制提供了依据。二甲双胍延迟释放到远端肠道，降低了生物利用度，同时仍然能达到类似的降糖功效。
然而，这个结果值得进一步讨论。例如，三组二甲双胍DR FPG减少的95％置信区间(CI)与二甲双胍ER1000 mg的结果相互重叠，使得剂量反应不太清楚。此外，三个二甲双胍DR组中HbA1c的变化未显示出量效关系，且与FPG的结果相反，较高剂量组的HbA1c降低小于中等剂量组。最重要的是，没有将不同剂量的DR制剂与最高剂量的二甲双胍ER进行比较，因为最高剂量的二甲双胍ER对HbA1c有较大的降低。因此，暂时不能确定二甲双胍所有的降糖作用是否可以通过基于肠道的作用机制来解释。
二甲双胍DR能否提供更好的T2D治疗？
现在出现了一个关键问题：二甲双胍治疗是否提供更好的T2D治疗？如果是，更好的治疗应该涉及有效性或安全性或两者兼而有之。
首先，二甲双胍DR的使用会改善葡萄糖控制吗？目前，我们对这个问题没有准确的答案。尽管二甲双胍DR可能显著降低葡萄糖，但现有数据显示二甲双胍DR和二甲双胍ER几乎具有均衡的葡萄糖降低作用：1000mg二甲双胍DR产生的FPG降低略低于2000mg二甲双胍ER，但比1000mg二甲双胍ER产生的降低略高。因此，二甲双胍DR每天一次产生与二甲双胍ER几乎相当的葡萄糖降低，但剂量降低40％，全身暴露显著降低。在不允许增加二甲双胍ER日剂量的患者(由于耐受或安全性方面的考虑)时，可以使用更低剂量的二甲双胍DR可以获得更好的葡萄糖控制。然而，在可以将二甲双胍使用至最大剂量的患者中，二甲双胍DR的潜在优势仍不清楚。
第二，在没有更好疗效的情况下，二甲双胍DR的使用会提高耐受性和安全性吗？使用较低剂量的二甲双胍并且绕过上消化道可以改善胃肠道耐受性，而不需要在开始治疗时进行剂量滴定。然而在最近的比较试验中，二甲双胍DR和二甲双胍ER之间的胃肠道不良事件发生率几乎相似，但比IR制剂具有更好的胃肠道耐受性。二甲双胍的胃肠道不良反应机制尚不清楚。对于将二甲双胍从肠腔输送到细胞中的OCT1可能在二甲双胍的耐受性中起重要作用，并考虑到其多态性，已被提出用于个性化二甲双胍治疗。
有趣的是，在头对头的比较研究中，二甲双胍DR比二甲双胍ER的血清乳酸盐水平接近或者降低，这可能与二甲双胍的暴露较低有关。人体肠道可能是二甲双胍诱导产生乳酸的重要来源，并通过减少口服剂量(从而潜在的二甲双胍在肠道积累)来针对回肠能导致乳酸盐小幅度的增加。因此，二甲双胍DR提供的潜在进展是二甲双胍在慢性肾脏疾病患者中的使用，可能具有较高的乳酸性酸中毒风险。但在从正常到肾功能严重受损的T2D患者中检查二甲双胍暴露与乳酸产生之间的关系来看。尽管血浆中二甲双胍浓度随着肾功能的降低而升高，但口服单次剂量二甲双胍DR后，与1000mg剂量的二甲双胍ER相比，二甲双胍血浆浓度曲线下面积明显减少25-50％。二甲双胍DR血浆中二甲双胍和乳酸盐水平之间没有发现有任何关系，这与二甲双胍ER观察到的情况相反，最有可能原因是体循环中的二甲双胍浓度不够高。因此，二甲双胍DR的未来研究结果可以为肾损伤患者提供治疗的选择。
小结
几种啮齿动物数据和早期临床数据支持二甲双胍通过激活低位肠中的L细胞而发挥作用。观察到二甲双胍DR制剂主要输送传递到低位肠(L细胞占主导地位的回肠)，具有与二甲双胍ER相似的降低葡萄糖功效，但显著降低全身暴露，可能具有临床意义。
现在推测二甲双胍DR是否会在所有T2D患者中替代二甲双胍ER为时尚早。然而，如果这种开发的新药(NewMet®)初步数据得到确认，则可以在患有肾损害的T2D患者中使用这种肠道释放二甲双胍DR，而且不会存在与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险。然而，二甲双胍DR相对于现有IR或ER制剂的确切功效和安全性仍有待确认。在这方面，大规模的III期临床试验将针对由于目前的禁忌症而不能从二甲双胍治疗中受益的肾损伤患者。二甲双胍DR代替二甲双胍ER的使用也可能是针对不同餐后与空腹高血糖症的二甲双胍治疗的个性化方法。实际上，二甲双胍DR与ER制剂的葡萄糖降低机制实际上可能不同。二甲双胍DR可能主要通过增加GLP-1的作用，对餐后葡萄糖的影响要大于二甲双胍ER。相比之下，增加全身/肝脏暴露的二甲双胍ER降低肝葡萄糖产生，从而可能对空腹血糖具有最大的影响。然而，这个假设需要进一步的确认。
参考文献
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