血糖血压，双管齐下—SGLT2抑制剂降血压及其作用机制

编者语

日常中伴有高血压的高血糖患者并不少见，但可以同时降低血压(BP)的降糖药物却并不常见。临床试验中发现，新型降糖药物—钠葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂可以使BP水平降低。BP降低作为降糖作用之外的额外收益，还是值得关注和期待的。2016年发表一篇《Mechanisms of blood pressure reduction with sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors》文章阐述了临床试验中发现的SGLT2抑制剂对于BP的降低作用及其可能的作用机制，笔者整理和概括了其中重要的信息，特与读者分享。

SGLT2抑制剂可使BP水平降低的临床证据

1. EMPA-REG BP trial(试验伴有高血压的2型糖尿病患者的12周有效性和安全性研究)

• 使用24小时动态血压监测证实了血压的降低。

• 试验结果显示，10和25mg/d依帕列净(Empagliflozin)可使24h收缩压(SBP)分别下降3.44和4.16mmHg，舒张压(DBP)分别下降1.36和1.72mmHg。

• 依帕列净可以适度的降低夜间血压值，并且似乎可以有利地影响2型糖尿病和高血压患者动脉硬化的替代标志物。

• SGLT2抑制剂对于基线SBP>140mmHg患者诱导的BP下降似乎较高。

2、其他小结

• BP降低是SGLT2抑制剂的一类效应，因为与其他降糖药物相比，它们显著降低SBP和轻度降低DBP，而在SGLT2抑制剂中的不同药物之间没有任何差异。

• SGLT2抑制剂中仅有卡格列净(Canagliflozin)对于BP的降低显示出有统计学意义的剂量依赖性(100和300mg/d剂量，SBP分别为-3.9和-5.3mmHg，DBP分别为-2.1和-2.5mmHg)。

• 依帕列净，达格列净(Dapagliflozin)和卡格列净进行的meta分析显示出对于BP的积极影响。

• SGLT2抑制剂诱导的BP减少与直立性低血压无关(与对照治疗相比，相对风险为0.72；95％置信区间为0.47-1.09)，并且该发现已经被EMPA-REGOUTCOME试验的最新结果证实。

与SGLT2抑制剂相关的血压(BP)降低的可能机制

1. 由利尿和尿钠排泄引起的血液体积减少

• 药物相关的血液动力学变化可能至少部分地解释了血压下降。

• 在用达格列净治疗的患者中发现，治疗8周后，通过¹²⁵I标记的人血清白蛋白测量的血浆体积降低约7.3％。事实上，血浆体积的下降与血细胞比容增加2.2％有关。

• 血浆体积减少归因于药物的利尿和轻度尿钠排泄效应。这是由于抑制了近端小管中钠的再吸收，而且也归因于渗透性利尿作用。

• 由于最初的尿钠排泄作用可以通过远端小管中的慢性增加的钠吸收所补偿，因此尿钠排泄的贡献可能很小。

2. 循环利尿作用导致BP从盐敏感性转化为非盐敏感性

• 由糖尿病引起的高血压的特征是盐敏感性高血压，SBP显著增加，并且通常表现为非杓型。

• 作为利尿剂的SGLT2抑制剂可能导致血压下降，随后将BP的盐敏感特性转化为非盐敏感特性。

• 实验数据表明，依帕列净不仅能改善葡萄糖的代谢，而且通过其增加钠排泄的能力，降低了盐负荷介导的血压升高，使昼夜BP异常恢复正常至杓型。

• 常用的利尿剂最常见和最重要的副作用是血钾降低，但SGLT2抑制剂的利尿能力以及肾素血管紧张素系统的体积消耗激活并不伴随血钾降低而来。相反，卡格列净则显示出血钾的轻度增加。

SGLT2抑制剂可以导致血浆中葡萄糖水平的降低，进而导致胰岛素水平的降低，导致钾从细胞内再分配到细胞外室；这种钾离子的再分配可以平衡肾钾消耗，从而保持钾稳态。

最近公布的随机双盲安慰剂对照试验(随机分配449例伴有血压升高的患者使用肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断剂和达格列净10mg /天或安慰剂治疗)

• 结果显示达格列净降低了坐标SBP 4.3mmHg (p=0.002)。

• 事后分析表明，达格列净可以加强已经接受RAS阻断剂的患者对于钙通道阻滞剂(5.1mmHg)和β-受体阻滞剂(5.7mmHg)的抗高血压作用，表明了其类似利尿剂例如体积消耗来降低高血压的作用机制，并暗示这些药物可以替代利尿剂治疗2型糖尿病高血压患者。

• 在已经接受利尿剂治疗的患者中没有注意到BP的进一步减少。

• SGLT2抑制剂使用后的数周内，尿量恢复到基线值，而其抗高血压作用保持稳定，表明增加的利尿和尿钠排泄不是这些药物降低血压唯一的作用机制。

• 数据表明，这些药物的抗高血压作用即使在估计肾小球滤过率降低、利尿和尿钠排泄减少的患者中仍然持续。

3. 体重减轻

• 与增加利尿作用和糖尿病相关的热量损失相关的体重减轻和内脏脂肪减少可能对于血压下降发挥作用。

• 25项随机对照试验的荟萃分析显示，BP的降低量用每公斤体重减轻表示，其中SBP和DBP分别降低-1.05和-0.92mmHg。因此，使用SGLT2抑制剂24-52周后体重减轻约2-3kg，并且导致BP降低； 而，这种BP降低似乎比由于体重减轻所预期的更低。

事实上已经表明，从卡格列净观察到的SBP降低中只有40％可能归因于体重的减轻。

4. 改善动脉硬化

包括改善血糖控制，改善胰岛素敏感性，降低肥胖症，降低血糖相关的氧化应激和血管壁炎症，以及保护内皮糖蛋白避免钠超载来改善内皮功能的一系列机制可以改善动脉硬化和血管阻力。

5. 尿酸减少

• SGLT2抑制剂与血尿酸水平的降低有关，这可能归因于糖尿诱导尿酸转运活动的改变，这其中涉及到肾小管中的葡萄糖转运体9同种型2。

• 血尿酸的降低可能在BP减少中起作用，因为短期临床试验表明高尿酸血症的治疗之后血压是下降的。

6. 抑制交感神经系统活动

已经报道了SGLT2抑制剂对交感神经系统活性的抑制作用。然而，一些研究人员在1型糖尿病患者中使用依帕列净后没有发现交感神经活动标记物发生的显著变化。

参考文献

T. D. Filippatos，V. Tsimihodimos & M. S. Elisaf. Mechanisms of blood pressure reduction with sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 17:12，1581-1583，DOI:10.1080/14656566.2016.1201073

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