通过案例分析来理解FDA和EMA在生物等效豁免要求上的异同

规格与剂量

案例1A

药物A的片剂在全球所有国家的上市规格为20mg，说明书中的单次最大治疗剂量均为60mg (3片)。在pH1.2时药物的最大溶解度为0.18mg/ml，在其它pH值介质中为0.30mg/ml。请问药物A是否符合基于BCS生物等效豁免中的高溶解性标准？

解答：首先需要先简单换算一下，上述数据对应于45mg的药物A可以溶解于250ml pH1.2溶液中，75mg的药物A可以溶解于250ml其它pH溶液中。

基于FDA的规定，高溶解性的定义标准是制剂的最高规格，因为在pH1.2至6.8的介质溶液中均可以溶解药物A片剂最高规格中20mg的API，因此药物A符合FDA作为基于BCS生物等效豁免中的高溶解性标准。

而EMA的高溶解性定义标准是基于单次最大治疗剂量，即60mg。而在单次最大治疗剂量时，片剂(3片)提供的60mg API无法完全溶解于pH1.2介质溶液中，因此不符合基于BCS生物等效豁免的高溶解性标准。

综上，FDA和EMA在溶解性分类方面采取不同的立场。FDA是以较高的制剂规格为基础，而EMA的分类是基于单次最高治疗剂量。

案例1B

全球市场上有两种规格的片剂B，分别为200mg(欧洲)和50mg(欧洲和美国)。单次最大治疗剂量均为200mg(即200mg规格的1片或50mg规格的4片)。高渗透性的药物B在50mg时，药物属于高溶解性，而在200mg时，药物不易溶。该药物是否符合基于BCS生物等效豁免要求？如果从欧洲市场200mg规格的产品撤市，情况又会发生什么变化？

解答：如上面案例1A所述，单次最大治疗剂量下的200mg药物不易溶，因此属于BCS分类II类(低溶解性，高渗透性)，因此，在欧洲无法实现基于BCS的生物等效豁免，而必须对高规格(200mg)产品进行BE研究。而在美国，对50mg规格的体外溶解度和溶出度数据将允许该药物被划分为BCS I类药物，如果在BCS生物等效豁免所需条件下(浆法50rpm，pH值1.2,4.5和6.8)的溶出曲线相似并在30min内完成，FDA可能准许豁免生物等效研究。

如果欧洲市场200mg规格的产品撤市，则最大规格变为50mg，但单次最大治疗剂量仍然相同，仍需要4×50mg片剂来提供。在欧洲，尽管没有200mg规格产品，BCS生物等效豁免仍然需要单次最大治疗剂量下API的溶解度来支持，因此在欧洲50mg规格的产品无法获得基于BCS生物等效豁免的批准。在这种情况下，EMA将要求以市场上可获得的50mg规格产品进行药物动力学BE研究，而不是单次最大治疗剂量(200mg)。因此，如果200mg规格产品不再上市，则进行体内测试的是一片50mg的片剂，而不是测试四片50mg的片剂，因为几片药物的给药可能由于片剂之间胃排空的差异而增加结果的变异性。在这种情况下，50mg规格产品在美国仍然可以获得基于BCS生物等效豁免批准。

溶出度

案例2A

药物A显示两个pKa值，一个接近6，另一个接近9。需要在哪些介质溶液中进行溶出度试验，以申请基于BCS生物等效豁免？

解答：在溶出度试验中，EMA的要求在生理范围1.2-6.8内使用3个pH值(1.2、4.5、6.8)+pKa，即药物A在欧洲指南要求下，溶出度将在四种不同的pH值：1.2、4.5、6.8和6 (pH=pKa)下进行测试。而根据美国FDA最新BCS指南草案要求，必须测试以下pH值下的溶解度：pH1、pH=pKa、pH=pKa+1、pH=pKa-1和pH6.8。因此溶出度应至少在pH1、5、6和6.8下进行测试。综上可以看出，溶出度研究中的溶出介质的pH值要求在美国和欧洲不完全相同。

案例2B

拟基于BCS生物等效豁免的药物B片剂用桨法50rpm测试溶出度，变异系数(相对标准偏差)在标准范围之内，但对于参比制剂(不是受试制剂)，15min时API的溶出少于85％，20min时达到85％，30min时达到100％。申请者希望采用尝试75rpm使得参比制剂和受试制剂一样，都能在15min内溶出达到85％，这种做法是否可行？

解答：答案是No。当所有条件都满足可以在50rpm下测试溶出时，增加转数不适合用于建立非常快速的溶出方法。当两种产品中只有一种不能满足快速溶解或非常快速溶出标准时，转速的增加被认为是不可接受的。然而，如果由于不溶性辅料的存在而观察到受试制剂和参比制剂在溶出时出现锥形效应，那么如果合理的话，增加转速或改为篮法也是可行的(即确认这些替代条件能反映体内溶出)。

渗透性

案例3

高溶解性药物X表现出低的绝对生物利用度：10％达到全身循环。药物X是BCS I类还是III类？

解答：这个问题的答案并不简单，因为低的绝对生物利用度可能与在GIT(胃肠道)中不稳定，吸收前或吸收后发生代谢或渗透性不良有关。在渗透性不良的情况下，药物被分类为III类药物。由于BCS III类药物的渗透性具有位点依赖性，因此III类药物的溶出特性比I级更严格(<15分钟内≥85％)，以保证离开胃后几乎所有的药物都应处于溶液溶解状态。除了这些溶解标准之外，还要仔细评估III类药物的处方组成和辅料性质。

API在GIT中不稳定的情况下，BCS生物等效豁免不可行。此外，在全身循环前发生代谢，BCS I类生物豁免也可能是不可行的。

制剂：辅料/组成

案例4

受试制剂和参比制剂在处方上的差异通常有三种情况：(情况i)乳糖的量(15 vs. 20mg)，(情况ii)月桂基硫酸钠的量：SLS (0 vs. 2mg)，(情况iii)山梨醇的量(15 vs. 20mg )。三种情况中哪种情况是最有问题的？

解答：如果没有对受试制剂和参比制剂进行详细评估，这是不可知的，因为辅料对吸收的影响作用是药物依赖性和制剂依赖性的。对于一些高渗透性药物，少量表面活性剂的存在通常是无关紧要的，但对于其它情况，表面活性剂的存在或表面活性剂用量与导致的差异就可能是相关的，在含有山梨醇的情况下也是如此。作为一般规则，III类药物对关键辅料更敏感，并且关键辅料的存在与不存在可能比用量的差异更重要。然而，虽然在大多数人群中，低于1g的少量山梨醇的影响是可忽略的，但对于敏感受试者，非常少量(7-60mg)的山梨醇也可能会影响生物利用度。由于上述原因，EMA要求在受试和参比制剂中对于这些有问题的辅料使用相同的用量，相比之下，FDA对于III类药物只需要非常相似的用量。

溶出曲线比较

案例5

某药物受试制剂和参比制剂的溶出测试结果见下表，我可以舍弃我不喜欢的数据吗？可以用10min，20min，30min的结果，因为对我来说结果比较好(f2=51％)吗？

解答：这个问题的答案是No。应该使用方案中预定义的所有采样时间，直到解决溶出85％的点。然而，根据FDA要求，受试和参比制剂应达到85％的溶出；根据EMA，只要两个(受试或参比)中的一个达到85％溶出即可。因此，在这个例子中，欧盟将计算15min时的f2相似性因子(f2=47)，FDA计算20min时的f2相似性因子(f2=46)。对于f2计算，不能使用5, 10, 15, 20和30min，因为采用了85％以上的两个点。仅使用样品10, 20和30min(f2 = 51％)也是不可能的，因为15min的样品对于满足FDA和EMA对于BCS的要求是必要的，目的是为了知道在15min内(胃排空之前)是否完全溶解，进一步推断是否需要计算f2相似因子。FDA和EMA要求至少需要3个点才能计算f2相似因子，这包括在15min之前至少有一个采样时间点，15min附近的一个采样时间点，以及当释放率> 85％时采集的最终采样时间点。

不适当的生物豁免

案例6

药物X具有很高的绝对生物利用度，体内Tmax30min达到90％(原型)，这些体内特性对药物X的生物等效豁免有何影响？

解答：药物X不充分的生物豁免风险很低。即使存在释放和突释，AUC只能升高10％，由于Tmax已经很快了，而Cmax只会受到轻微的影响。然而，重要的是要考虑BE错误结论的风险，对于末端消除半衰期较短的药物来说，如果基于不适当的生物豁免方法，不充分的生物豁免风险更大。在这种情况下，吸收率上小的差异可能对Cmax产生较大的影响，并且给予基于BCS的生物豁免的标准和相关的体外溶出测试可能不能充分地区分不等效制剂。

其他情况

案例7

药物Y属于IR制剂产品，由三个规格组成：10、20、40mg。，最大规格40mg的受试制剂是通过基于BCS的生物等效豁免而与参比制剂建立的BE桥接，那么可否基于40 mg规格制剂显示的可接受的基于BCS生物豁免来申请其他10和20mg规格制剂的生物等效豁免吗？(即20和10mg规格仅与40mg受试制剂相比)。

解答：答案是No。当受试制剂通过基于BCS的生物豁免而显示与参比制剂生物等效时，不适用于其他规格制剂的生物等效豁免。因此必须单独提交所有其他较低规格的基于BCS生物豁免请求：20mg受试与20mg参比，10mg受试与10mg参比，并且所有较低规格的产品必须符合相关的BCS I级或III类标准。

参考文献：

1. J.-M.Cardot, A. Garcia Arieta, P. Paixao, I. Tasevska and B. Davit. Implementing the Biopharmaceutics Classification System in Drug Development: Reconciling Similarities, Differences, and Shared Challenges in the EMA and US-FDA-Recommended Approaches

The AAPS Journal, Vol. 18, No. 4, 2016 DOI: 10.1208/s12248-016-9915-0

2. vikrant saluja, Amanpreet Singh and Adnan M. Algradi. The Gradually Expanding Scope for Biowaivers of Oral Products An Overview. Current Pharmaceutical Design, 2016, 22, 6434-6443.

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