金属抗癌药物的发展概况浅析
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二十世纪以来，肿瘤已成为人类健康的主要杀手，是仅次于心血管病的人类第二大死因。化疗是治疗肿瘤的重要手段，近年来，随着科技的发展，知识的拓展及其迭代，新的研究发现，人们对以金属为基础的药物有了更新层次的认识。1965年美国Rosenberg在研究电场对大肠杆菌生长速度的影响时，发现所用的铂电极与营养液中的成分形成的六氯合铂和一些顺式的含铂络合物能够抑制大肠杆菌的细胞分裂，但对细菌生长的影响却很小。这一偶然的发现引起了广泛的关注，美国癌症研究所立即组织对这些络合物进行广泛的研究和临床试验。结果表明，含铂络合物抑制癌细胞的分裂有显著疗效，从此开辟了金属络合物作为抗肿瘤药物的全新研究领域。
随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗肿瘤活性的金属配合物不断被合成出来。目前运用于临床的数十种化疗或辅助抗肿瘤药物中，只有部分肿瘤的治疗取得了较高的治愈率，但大多数药物只限于缓解病情。尽管如此，但是在抗肿瘤治疗中已经扮演着不可或缺的角色了，因此这一领域在21世纪将会继续成为医药研究和开发的一个重要方向和热点。
铂类抗肿瘤药物
金属抗肿瘤药物是一类新型的抗肿瘤药，其作用机制与传统的有机药物不同，随着人们对铂类药物的抗肿瘤作用机制的进一步研究和了解，第一代铂族抗肿瘤药物顺铂(Cisplatin)、第二代铂族抗肿瘤药物卡铂(Carboplatin)、第三代铂族抗肿瘤药物奥沙利铂(Oxaliplatin)分别于1978年、1986年和1996年先后上市，铂族金属药物成为当前最为活跃的抗肿瘤药物研究和开发领域之一。
第一代铂类抗肿瘤药——顺铂(Cisplatin)
顺铂[cis-二氯二氨合铂(Ⅱ)]，(CDDP(II))的俗称，其分子结构呈平面四方形。抗肿瘤作用是美国生理学家B. Rosenberg于1965年偶然发现的。顺铂具有强大的抗肿瘤活性，是一个高效、广谱的抗肿瘤药物，可与多种抗肿瘤药物产生协同作用，所以在联合化疗中应用十分广泛。但由于它水溶性小，使肿瘤细胞产生获得性耐药性，有很强的毒副作用，包括肾毒性、耳毒性、神经毒性及肠道毒性，易造成病人的肾毒、恶心、厌食和神经障碍等问题，但经过多年的临床研究表明：顺铂可以通过静脉注射，胸腹腔注射和动脉注射(主要用于头颈部肿瘤)来治疗卵巢癌和睾丸癌，口服无效。于1978年首先在美国批准临床使用，并迅速成为治疗肿瘤药物中的佼佼者，过去20多年中，使青年人的睾丸癌的死亡率从100%下降到10%。现在临床采用的联合化疗方案中，70%～80%的方案以顺铂为主药或有顺铂参与配伍。顺铂作为第一个用于治疗癌症的无机物，不仅给抗肿瘤药的研究带来了一次革命，而且带动了一门新学科——生物无机化学的形成和发展。
第二代铂类抗肿瘤药——卡铂(Caboplatin)
顺铂在治疗癌症临床中表现了较好的效果，但毒副作用很强，基于此不足，人们尝试对它作结构上的修饰。于是人们开发了第二代顺铂药物，如卡铂和奈达铂等。
卡铂[1,1-环丁二羧酸二氨合铂(Ⅱ)](或称碳铂，CBP)，由美国Bristol-Myers Squibb、英国癌症研究所和Johnson Matthey公司合作开发出来的第二代铂族抗癌药物。卡铂主要应用在治疗晚期头颈部癌、小细胞肺癌等方面。由于引入了亲水性的1,1-环丁二羧酸作为配体，其化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍，因此毒副作用低于顺铂。主要毒副作用是肾毒性、耳毒性、血液和神经毒性，与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，但是它与顺铂有交叉耐药性，可以与多种抗肿瘤药物联合使用。
第三代新型铂类抗肿瘤药物
奥沙利铂(Oxaliplatin)[反式-1-1,2-二胺基环已烷草酸合铂，1-OHP]，是第一个明显对结肠癌有效以及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物，对治疗中晚期(直)肠癌有很好的疗效。其水溶性高、毒性低、抗癌谱广，与顺铂和卡铂耐药性交叉度低。
奈达铂(Nedaplatin)[顺式-乙醇酸-二氨合铂(Ⅱ)，CDGP]，是日本盐野义制药公司开发的又一个第二代铂类抗肿瘤药物，1995年在日本首次获准上市，可用于治疗头颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、治宫颈癌等。其毒性谱与顺铂不同，剂量限制性毒性为骨髓抑制导致血小板减少，骨髓抑制的发生率为80％，血液毒性比顺铂高肾毒性和胃肠道副反应有所下降。
非铂类金属抗肿瘤络合物
钌类抗肿瘤络合物
钌类配合物是国际上公认的最具发展潜力的抗肿瘤药物，是继铂之后最有希望成为活性高、毒性低的金属之一。在非铂系药物中，金属钌配合物是最有前途的抗癌药物之一。国际上普遍认为钌和钌的配合物属于低毒性，容易吸收并在体内很快排泄。为此欧盟1997年成立了钌抗癌药物的研究和发展工作组(COSTD8)，专门加强钌抗癌药物的研究。
KP1019型配合物是Keppler等在20世纪80年代中后期着手合成的，这类配合物的基本通式为[HL] [trans-Ru(Ⅲ)L2Cl4]，其中L为含氮杂环配体，它们对结肠癌有明显的治疗效果。以吲哚为主要配体的KP1019于2006年完成了一期临床实验，它能通过线粒体途径诱导细胞凋亡，能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的生长，而且在体内和体外实验中，都没有产生耐药性，也没有很严重的副作用。在KP1019被发现有良好的抗肿瘤活性之后，一些研究组在它的结构上也作了相关的改造，主要是改变与Ru( Ⅲ)配位的五元环的类型，如将咪唑或吲哚变为1H-1,2,4-三氮唑 、噻唑、2-氨基噻唑等，可以大大增强配合物的稳定性。
NAMI型配合物由Alessio等在1994年最先合成，他们发现这类配合物虽然在体外实验中不显活性，但是对鼠类的转移瘤却有很明显的抑制作用。NAMI-A是第一个进入临床的钌配合物。它对转移瘤细胞增殖的抑制作用可能是由于它能够阻滞细胞周期中的G2-M的阶段。NAMI-A可能通过调节蛋白激酶C、细胞外信号调节激酶的脱磷酸作用、以及抑制c-myc基因的转录来诱导血管内皮细胞的凋亡，从而完全抑制由血管内皮生长因子(VEGF)导致的新生血管生成。
NAMI-A对肺转移瘤有着非常突出的抑制活性。在腹腔注射或静脉注射之后，钌配合物在肺中的浓度是原发瘤中的两倍，其在肺中的代谢速率也比原发瘤中慢八倍。如果是直接把药物注射在原发瘤的部位，虽然该部位的药物浓度可以提高10倍，但是药物对原发瘤的抑制作用依然不如转移瘤明显。
锗类抗肿瘤络合物
自1971年日本学者浅井一彦发现药物Ge-132[Ge(CH2CH2COO) 2O3] 具有广谱抗肿瘤活性以来，在对有机锗络合物抗肿瘤活性方面的研究取得很大的发展。通过研究，人们发现饱和烃基锗类化合物的毒性很小。根据国内外资料报导，Ge-132的酰胺衍生物、二甲基锗卟啉络合物、螺锗、锗酰胺倍半氧化物、有机酸锗铬合物等对于胃癌、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌等都具有一定的疗效。1982年Slavik等人报道螺锗具有抑制各种肿瘤增殖的活性，它是治疗白血病的有效药物，现已运用于临床。
钛金属抗肿瘤络合物
钛的化合物是人们较早研究的非铂类金属抗肿瘤药物。1979年，Kopf发现二氯二茂钛(Ⅳ)具有抗肿瘤活性，现已进入Ⅱ期临床试验。它可用于胃肠癌、肾癌和乳腺癌等肿瘤的临床使用，但对脑癌和头颈部癌却无作用。Keppler在1982年首先发现二乙氧基·双(1-苯基-1,3-丁二酮)合钛(Ⅳ)(Budotitane)具有抗癌活性，于1986年在德国进入Ⅰ期结肠癌的临床试验，现已完成Ⅱ期临床研究，它对腹水癌和固体肿瘤有很好的活性，在治疗结肠癌方面比5-氟尿嘧啶的疗效还要好。
有机锡络合物
1972年Brown首先发现Ph3SnOOCCH3具有抑制小鼠肿瘤的生长作用，随后Crowe报道了一些二烃基锡衍生物具有抗肿瘤活性以来，这一领域的研究引起了人们的极大兴趣，80年代后，人们对锡的络合物进行了研究和筛选，发现不仅二烃基类四配位(R2SnX2(NN))有机锡有抗肿瘤活性，其中有些锡化合物的抗活性比顺铂还要高，但其副作用也大、抗瘤谱狭窄，目前对其抗肿瘤机理不甚明确。
钯类金属络合物
在贵金属元素中，唯有钯(Ⅱ)与铂(Ⅱ)配合物具有相似或相同的结构特征，即该两个金属离子均采取dsp2杂化轨道方式与配体键合，均形成平面四边形结构配合物。由于钯(Ⅱ)铂(Ⅱ)配合物结构的一致性，表现出具有相近或相似的化学性质，因此，继铂抗肿瘤配合物后，钯(Ⅱ)配合物作为潜在无机药物的基础性研究工作是一诱人的领域。
钯(Ⅱ)配合物对多种肿瘤细胞有抑制能力，在与相应的铂(Ⅱ)配合物活性对比上，钯(Ⅱ)与铂(Ⅱ)配合物互有高低，有些钯(Ⅱ)配合物甚至高于临床cis-DDP，这取决于配体的特异结构。钯(Ⅱ)配合物与DNA作用方式可视为“准药物分子-靶标”机制的简单模型，核苷酸或碱基等生命小分子与配合物中钯(Ⅱ)离子的共价键合位点可以更深入理解配合物抗癌机制。对癌细胞的诱导凋亡作用，是评价钯(Ⅱ)配合物抗癌活性的有效方法。因此，钯(Ⅱ)配合物可能是继抗癌铂(Ⅱ)配合物后的又一类新的潜在抗癌药物。目前一些钯配合物已进入临床试验阶段。
镓类金属络合物
1975年Adamson ,R. H.等首次发现镓盐对沃科尔肉瘤、实验性肉瘤具有抗细胞增殖活性，接着对人体肿瘤进行了临床研究，显示出其具有特定的抗肿瘤活性，在镓的化合物中，以硝酸镓的活性最好。目前，硝酸镓已经通过了Ⅱ期临床试验，对淋巴腺癌和膀胱癌有很好的活性，对骨和软组织肉瘤也有一定的疗效，但对黑色素瘤、转移性结肠直肠癌、头颈肿癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌和乳腺癌没有观察到特殊的活性。
钼类金属络合物
1988年以来，Yamase等对(NH3Pri)6 [Mo7O24]·3H2O(PM28)的抗肿瘤作用进行的深入研究发现，PM2对多种肿瘤有良好的抑制作用，尤其是对Meth2A、MM246，其抑制率达到80%以上。Yamase等还用Cl-代替[Mo7O24]6-和用K+代替NH4+，结果发现阴离子[Mo7O24]6-对抗肿瘤具有决定性的作用。
结语
目前的金属类抗肿瘤药物虽为数众多，但真正应用于临床且效果很好的广谱抗肿瘤药物还十分有限，并存在不同程度的毒副作用。为了合成出抗肿瘤活性高、毒性低且没有交叉耐药性的金属抗肿瘤药物，人们在进行金属药物研究的同时，也在努力探索致癌和抗癌的机理，设计和合成出新型结构的高效、广谱、低毒、持续时间长的金属抗肿瘤化合物。因此，我们有理由相信在不远的将来，随着人们对金属配合物的抗肿瘤机理以及其构效关系的进一步认识，科学家必将合成出更多的高效低毒的金属配合物造福于人类，届时人们不再谈癌色变，为癌恐慌！
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