抗HIV病毒药物盘点

艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征，于1981年在美国发现，它是由HIV病毒感染机体，杀伤淋巴细胞导致的，人体被感染后，免疫系统逐渐崩溃，易发生机会感染和恶性肿瘤等，病死率较高，目前尚无彻底治愈的方法。HIV病毒传播途径主要有血液、母婴、性传播等。病毒进入体之后，首先识别目标细胞，跟随它们进入淋巴结，在淋巴结中进行复制、产生并建立永久性的感染。HIV在胃肠道中优先识别CCR5 + CD4 + 记忆淋巴T细胞，这样的结果导致CD4细胞被永久性地消灭，并且破坏肠道免疫系统。同样地，在身体其他部位，包括中枢神经系统，也会以同样的方式被感染。虽然患病初期也会有症状，但是这些症状是非特异性的，包括发热、不适、淋巴结病、咽炎、腹泻等，从而不被认为是患病。当CD4细胞数下降到350 cells/mmc时，则认为是要发生艾滋病或非艾滋病事件(感染或肿瘤)了。如果再不治疗，死亡将无法避免。从1981年艾滋病被发现至今的20多年时间里，全球已有2500多万人死亡，目前世界各地近3700万人感染HIV。 在美国，有120万艾滋病毒感染者，其中13％不知道他们会患病。全球艾滋病相关死亡人数自2004年达到峰值以来已下降了45％。然而，艾滋病毒传播率依然很高，仅2015年全球就有210万例新发感染。

HIV病毒结构

HIV病毒繁殖机制

HIV病毒由其表面蛋白gp120与淋巴CD4细胞受体结合，然后通过诱导gp41亚基使病毒壳与CD4细胞膜融合，使其RNA进入淋巴细胞，在淋巴细胞中通过逆转录酶合成病毒DNA，之后病毒DNA与人类基因相整合，病毒DNA序列被感染，细胞及其子代细胞终身携带，最后合成病毒蛋白质，经过装配后形成大量的新病毒颗粒从宿主细胞中释放出来。

HIV生命周期如下图所示

抗逆转录病毒药物的成功与局限

目前常用的药物有6大类30多种药物，分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、整合酶抑制剂(integrase inhibitors)、融合酶抑制剂(FIs)和CCR5受体拮抗剂。

核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs) 

NRTIs是第一种抗逆转录病毒药物。NRTIs首先在细胞内磷酸化为有活性的二磷酸或三磷酸的核苷酸类似物，与病毒的天然底物相竞争从而抑制HIV逆转录酶。Zidovudine和Didanosine是最早的抗逆转录药物，它们可以延长病人的存活期，但却不能阻止CCD4细胞的死亡。目前最常用的NRTIs药物是Tenofovir和Abacavir。腺苷核苷单磷酸(核苷酸)类似物，Tenofovir在细胞内磷酸化成活性代谢物Tenofovir Diphosphate (TFV-DP)，它可以竞争性的抑制HIV逆转录酶的活性并引起DNA链终止，产生的副作用主要是血清肌酐水平升高及腹泻等。Abacavir的副作用包括过敏反应、乳酸性酸中毒(血液中酸积聚)和肝脏问题。

非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)

NNRTIs与NRTIs不同，因为它们不需要细胞内磷酸化来发挥其药理作用。NNRTIs是非竞争性抑制剂，其导致逆转录酶构象变化，并因此降低底物酶的结合。NNRTIs是高效的病毒抑制剂，但是由于药物的相互作用及副作用限制了此类药物的使用。除了Rilpivirine，几乎所有的NNRTIs都被PYC450酶高度代谢。Rilpivirine是最新投放到市场的NNRTIs药物，用于治疗成年人和12岁以上从未服用抗HIV药物的HIV儿童携带者，不良反应包括：精神障碍、失眠、头痛、皮疹等。Efavirenz脂溶性很强，能被迅速吸收，它是在美国治疗艾滋病的首选药，也可以和NRTIs类药物Emtricitabine 、Tenofovir联合使用，Etravirine也可以用于对Efavirenz和Nevirapine产生耐药的病人。Etravirine会有肝毒性、出现严重皮疹等问题。

蛋白酶抑制剂(PIs)

PIs通过作用HIV的蛋白酶来发挥药理作用，阻断蛋白水解，从而无法形成成熟的感染性病毒粒子。该类药物与2-NRTIs联合使用，可以用于其他药物治疗无效的患者。由于它们的高抗病毒作用，目前PIs仍是抗逆转录药中的最重要一员。其中，Saquinavir是被批准的第一个PIs药物，用于16岁以上HIV感染者；Darunavir是最新获批的PIs药物，用于治疗成人和3岁及以上儿童的HIV感染者，常与Ritonavir及其他药物联合使用。它们可以阻断蛋白酶，阻止HIV病毒增殖，并减少身体中病毒数量。但是它们有的会有严重的副作用，如肾毒性、肝炎等。

整合酶抑制剂(integrase inhibitors)

整合酶抑制剂又称为整合酶链转移抑制剂(INSTIs)。整合酶(IN)在插入病毒DNA (vDNA)进入宿主基因中有两种催化作用：3'加工和链转移。在细胞质中，首先IN逆转录出新的vDNA，然后从核苷酸的两条链3′端离去。然后，IN与LEDGF因子在开放染色质位点引发链转移，即亲核的病毒3'羟基加成到宿主DNA上。INSTIs是最新被批准的用于治疗艾滋病阳性的药物。INSTIs抑制由IN催化的第二步，竞争性地结合到酶的活性位点。INSTIs不仅取代了3'的末端vDNA的活性位点，也与IN酶促所需的阳离子(Mg2+或Mn2+)发生螯合作用。目前，已有三个INSTIs已被批准用于治疗艾滋病毒感染：Raltegravir (RAL)，Elvitegravir (EVG)和Dolutegravir (DTG)。Cabotegravir (CAB)和Bictegravir (BIC)是较新的INSTIs目前正在进行临床试验。

CCR5受体拮抗剂(CCR5 antagonist)

CCR5受体拮抗剂是拮抗CCR5受体的一类小分子。C-C基序趋化因子受体CCR5参与了HIV进入细胞的过程。因此，该受体的拮抗剂在治疗HIV感染中具有潜在的应用价值。Maraviroc (MVC)是辉瑞公司通过高通量筛选化合物库发现的，并使用放射性配体等技术进行测定。MVC可以进入CCR5的跨膜的口袋中，是一种“慢抵消”拮抗剂，从而阻止病毒进入。它对广泛的HIV-1分离株有很强的抗病毒活性。MVC用于治疗两岁及以上体重至少10kg的HIV感染者，并且常常与其他药物联用。Maraviroc应该只用于有CCR5共同受体的艾滋病患者， 只有CXCR4共受体或CCR5和CXCR4共受体的患者不推荐使用Maraviroc。

HIV通过CCR5受体进入CD4+细胞

融合酶抑制剂(FIs)

FIs干扰HIV病毒体对人细胞的结合、融合和进入。通过阻止HIV病毒复制周期中的这一步骤，这些药物可以减缓从HIV感染到发展成艾滋病的进展。Enfuvirtide是第一个FIs类药物。最初，人们在gp41中发现HR2，它是一种促进病毒跨膜与宿主细胞融合的糖蛋白。Enfuvirtide是其多肽类似物，与HR2竞争性地结合到gp41的第二区域，从而抑制病毒融合到宿主细胞。它防止HIV的繁殖，并可以减少HIV在体内的数量。它的不良反应主要是失眠、头痛和疲劳等。

总结

抗逆转录药物的发展改变了HIV病毒感染必定致死的局面，使其变成一种慢性病。目前制药企业与研发人员也在进行新的抗HIV药物研发，尤其是计算化学的引入将会产生更多更好的药物。

参考文献：

1.Antiretroviral Therapy：Current Drugs

2.A brief history of antiretroviral therapy of HIV infection: success and challenges

3.Anti-HIV Drug Discovery and Development: Current Innovations and Future Trends

4.HIV drug resistance against strand transfer integrase inhibitors

5.Maraviroc – a CCR5 antagonist for the treatment of HIV-1 infection

6.Enfuvirtide, a New Fusion Inhibitor for Therapy of Human Immunodeficiency Virus Infection

7.Anti-HIV drugs for cancer therapeutics: back to the future?

8.Wikipedia

9.https://aidsinfo.nih.gov

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