那些在治疗红斑狼疮新药临床研究中的经验和教训

背景介绍

2011年3月美国FDA批准了人类基因组科学公司(Human Genome Sciences，HGS)和葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline，GSK)联合开发的人源化单抗Belimumab(商品名Benlysta)，用于系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythmatosis，SLE)的治疗。该药获批在业内颇受关注，这主要源于其结束了红斑狼疮病症，五十六年来没有新药问世的尴尬局面。

造成半个世纪来，没有SLE新药获批的主要原因是，红斑狼疮病具有高度“变异性”，不同的患者会有各自不同的症状，在临床上也会采取不同的治疗方案。通常患者会同时服用数种免疫抑制剂，来遏制机体过度分泌自身抗体。而多种药物的治疗策略，在新药临床评价时，会掩盖候选药物的真实疗效。在此前红斑狼疮新药研发的过程中，临床评价环节成了众多候选药物难以逾越的“藩篱”。例如2008年，基因泰克公司的抗体药物利妥昔单抗(Rituximab)(同样以B细胞为靶点)就在III期临床试验中宣告失败。而Belimumab的成功获批，为后续类似药物的临床评价提供了借鉴和参考，在整个红斑狼疮类药物的研发中具有“里程碑”式的意义。不仅如此，该药在临床试验方案的设计、临床终点判定中所采取的灵活策略，对于其他复杂疾病的临床评价同样具有借鉴意义。

SLE临床试验设计中需要关注的问题

在过去十年中，SLE的新药开发初始设计了几项试验。Abatacept和利妥昔单抗(Rituximab)的有效性试验可能是SLE试验中最有代表性的失败案例。但幸运的是，新药Belimumab在2011年3月被批准用于SLE，恢复了研究界的信心。

为了避免以后的错误，可以从以下几项不成功的试验中吸取许多教训。SLE试验设计中涉及的一些挑战包括确定足够的病例数量，患者人群选择，终点定义或试验持续周期等。

1. 病例数量

以往数个案例都说明了确定准确样本量的难度，以及在试验目标与执行所需经济成本之间找到正确平衡的重要性。

例如，Belimumab BLISS-76在临床试验中成功的纳入了800多名患者，如果是在较少数量受试者的条件下，Belimumab和安慰剂组之间就可能无法发现有统计学差异。相反，在评估利妥昔单抗用于狼疮肾炎的临床试验(LUNAR)中，安慰剂组和治疗组之间发现数值差异时仅仅包括了144例受试者，虽然结果没有达到统计学意义。因此，在确定III期试验规模之前，需要认真注意和确定基于II期试验或其他先前观察性研究的实验药物的预期临床疗效。

2. 患者人群选择

设计试验时要考虑的最重要的一点是确定最合适的研究人群。过于严格的入组标准有时会限制试验在外部的有效性，因此对于试验纳入标准的界定会产生若干后果。从这个意义上来说，在治疗狼疮肾炎的Abatacep失败的临床试验中，来自肾病范围蛋白尿受试者亚组的事后分析表明，在这个特定亚组中使用Abatacep治疗可以导致平均尿蛋白/肌酐比降低大约20-30％。相反，两项BLISS试验的成功推动了Belimumab的最终批准，它们都是基于对II期试验中名义上不成功数据的详细分析，表明只有一小部分患者受益于该药物治疗，从而将关键的III期临床试验研究目标限定在他们身上。

尽管一些研究者渴望通过一种公认的生物标志物来丰富临床试验内容，使患者容易出现反应。这种务实的做法可以使试验人群更接近真正临床实践中的患者群体，值得鼓励。

Yuen等人评估了任何64个临床试验中一组SLE患者群的资格，发现只有40％的患者适合任何试验。看到临床试验中有希望的药物在临床实践中的表现不好，这并不奇怪，因为在临床试验中了解到治疗策略后，临床试验中的患者可能特别容易产生不良反应或产生不同的结果。

3. 临床终点定义

在SLE设计试验中的另一大挑战是通过多元系统参与单个变量来捕捉其此消彼长的本质。根据FDA指南，应使用全球疾病活动指标，虽然其他指标(即SLE疾病活动指标(SLEDAI)，欧洲社区狼疮活动测量，系统性红斑狼疮活动度量或其更新版本)被接受，但不列颠群岛狼疮评估组(BILAG)-2004仍是首选指标。同时，鼓励患者报告的结局指标。令人惊讶的是，导致FDA批准的关键III期BLISS试验中使用的活动指标不在其指南文件中。

为了获得清晰简单的药物效应评价，SLE试验通常采用复合疾病活动指标。它们可以排除竞争效应，避免了多变量调整的需要，同时可以减少样本量。然而，使用复合指标意味着要求其变量的均匀性。此外，由于SLE是多器官疾病，可能不同的病理生理途径导致不同的临床表现，正如预期那样，实验药物可能对每个方面有不同的影响。因此，有时根据评分结果难以理解给定药物的实际效果。为试图避免任何误会，临床试验经常显示一个表，其中每个项目的分数与安慰剂进行比较。

虽然已经做了一些努力来确定狼疮性肾炎的良好反应分数，这些试验中的传统结果是基于蛋白尿的变化。然而，满足响应界定的改进程度仍然是一个争论的话题。例如，在霉酚酸酯Aspreva Lupus治疗狼疮的研究试验中，肾脏反应严格标准的限定导致了试验失败，而在事后评估中使用宽松的标准则显示出临床和统计学显著性差异。在这个意义上，从对欧洲狼疮方案试验数据的分析得出结论，在随机化后的12个月，蛋白尿小于0.8g/天是长期良好肾功能的单一最佳预测指标。

4. 试验持续时间

FDA建议规定随机试验应持续至少1年。 但是，试验持续时间不应该以严格的规则为依据，而应是预期发生的时间。例如，发现在利妥昔单抗的LUNAR试验中，受试者在78周后发生蛋白尿减少，而在第52周完成试验时无法找到任何差异。

5. 其他挑战

还有一个问题是同时使用的药物(例如皮质激素)会限制药物的作用，或在大型III期试验中，使用了许多在SLE或SLE疾病活动评估中没有经历的部位。此外，疾病的异质性及其此消彼长的过程也可能是混杂因素。

小结

经过许多艰难的岁月，SLE临床试验的前景乐观。Belimumab的批准给SLE研究界带来了希望，并鼓励几家公司着手开展SLE新药开发。然而，对过去的错误勤于反思是有必要的，以便今后学习和避免这些错误。

我们知道，SLE是一种具有此消彼长过程的异质性疾病；因此，未来III期临床试验应使受试者样本更加均匀化，同时鼓励IV期研究了解新批准药物在临床实践中的实际用途。在这个意义上，更好地了解SLE的病理学途径可能会促使进一步对患者进行基于他们失调的病理生理学途径的分类，这可能有利于在临床试验中选择更均匀的群体。目前正在进行的研究中可能会出现新认知，其中正在探索几种生物标志物来建立自身免疫性疾病的新分类标准。平行的子研究可能允许研究人员根据其失调的途径将SLE临床表现分解成若干小组。

此外，新的试验应该考虑包括没有皮质类固醇治疗的患者。皮质类固醇对治疗产生的不同反应增加了患者之间的差异，因此要求更大规模的试验以便发现组间的差异。可能新的试验不像以前试验那样需要过大的规模，这将鼓励更多的药物公司开始其他试验。

同时，临床终点的选择需要考虑它们的优点和缺点。更简单的终点可能会更容易地了解药物的影响。例如，在随机试验12个月时，小于0.8g/天的蛋白尿可能是狼疮肾炎试验的简单终点，应进行测试。另外，一旦出现强有力的结果，终止临床试验应该是一个道德和实际的必要条件。

参考文献：

1.Ignasi Rodríguez-Pintó，Gerard Espinosa & Ricard Cervera (2016) The problems and pitfalls in systemic lupus erythematosus drug discovery，Expert Opinion on Drug Discovery，11:6，525-527，DOI:10.1080/17460441.2016.1181056

2.基因组学研究推动新药研发进程——评Belimumab成功获批(丁香园)

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