国内抗癌第一大药~紫杉醇

近年来，抗癌药物发展迅速，靶向药物依然受宠有加，细胞毒药物则热情不再。几乎每年都会有几个、甚至十几个靶向抗癌药物成功上市。然而，药物研发绝不等于临床使用(尤其是我国国内)，由于种种原因，医生针对癌症患者所开的用药处方中，仍以一些“一线老药”为主，“好而贵”的靶向药物的使用并未跟上药物研发的速度。故而，我国抗癌药物市场靠前的药物并非“某某单抗”、或“某某替尼”，抗癌第一大药仍是多年使用的老药~紫杉醇。

紫杉醇的成长史！

• 1958年，美国国家癌症协会(NCI)发起一项历时20余年的筛选3.5万多种植物提取物的计划，过程中Wall和Wani于1963年从太平洋红豆杉(红豆杉又名紫杉，是远古第4纪冰川后遗留下来的56种濒危物种植物中最珍稀的药用植物之一，在地球上已有250万年的历史，被称为植物王国的“活化石”，全世界共有11个种，我国有4个种和1个变种)的皮中提取得到紫杉醇(每3kg树皮只能提取约0.3g紫杉醇)；

• 1964年，细胞毒性实验证明了这一提取物的生物活性；

• 1969年确定了紫杉醇为其中的活性成分，同年，Wani等确定了该物质的化学结构；

• 1978年，确定了紫杉醇的剂型；

• 1979年，Horwitz等人报告紫杉醇的作用机理；

• 1980年，进行给药规程化研究，对紫杉醇进行毒理学实验并于1982年完成了毒理学研究；

• 1983～1987年完成Ⅰ期临床试验；

• 1987～1989年完成Ⅱ期临床试验；

• 1990年以后，转入Ⅲ期临床试验；

• 1992年12月29日，美国FDA批准BMS公司(凭借其可提供17kg紫杉醇的代价获得了紫杉醇药品研究与开发专有权)研发的紫杉醇针剂(商品名：Taxol)用于治疗晚期卵巢癌。

图1：红豆杉和紫杉醇化学结构

紫杉醇~美国FDA的适应症获批情况

• 1992年，被批准用于晚期卵巢癌的二线治疗

• 1994年，被批准用于转移性乳腺癌的二线治疗

• 1997年，被批准用于卡波西肉瘤的治疗

• 1998年，被批准联合顺铂用于非小细胞肺癌的一线治疗

• 1998年，被批准联合顺铂用于晚期卵巢癌的一线治疗

• 1999年，被批准用于淋巴结阳性乳腺癌的辅助治疗

国内紫杉醇品种申报情况

国内对于紫杉醇申报的品种主要有紫杉醇注射液、紫杉醇微乳注射液、紫杉醇脂质体注射液、紫杉醇脂质微球注射液、注射用紫杉醇(白蛋白结合型)以及注射用紫杉醇聚合物胶束。自2000年开始，国家开始承办紫杉醇相关产品的注册申请，其中，申请数量最多的年份当属2005年。截至发稿，据药智网数据显示，该品种已有数十家企业递交了注册申请，办理状态方面“制证完毕-已发批件”的共146件，在审状态22件，且许多企业拿到了临床、生产批件，当然也有一些企业的申请结果为“不批准”。在申报单位体制方面，高校、研究所、外企、国企、上市公司、中小型民营企业等均有涉及。

图2：承办日期、数量、办理状态

国内紫杉醇市场销售情况

在国内市场销售额方面，自2012年销售额突破10亿人民币后，紫杉醇的销售额连续5年呈递增状态，2016年超过了16亿人民币，位居国内药品销售额第6位，前面的5个品种分别为人血白蛋白、氯化钠(药用)、氯吡格雷、单唾液酸四己糖神经节苷酯以及恩替卡韦；城市方面，销售额最高的区域为珠三角，超过了2亿人民币，紧随其后的为广州、上海、北京，其销售额处于1.7~2.3亿人民币之间；企业方面，起初BMS公司紫杉醇的市场占有一直不错，处于领跑状态，但随着仿制产品、改良产品的相继上市，2016年国内紫杉醇制剂销售最好的三家分别是南京绿叶思科药业有限公司、BMS和Abraxis，其中南京绿叶思科的注射用紫杉醇脂质体“力扑素”的销售额超过了10亿人民币，遥遥领先，而BMS的紫杉醇制品泰素(Taxol)销售额还不到2亿人民币。

图3：国内紫杉醇历年销售额情况

图4：国内紫杉醇销售地域分布情况

 “国外~BMS” VS “国内~南京绿叶思科”

BMS公司的紫杉醇一经上市，次年销售额便成功破亿(美元)，1998年突破10亿美元大关(12.06亿美元)成为重磅炸弹级产品，2000年达到了公司该产品的销售峰值~近16亿美元，占公司当年年度药物销售额的10%，创下当时的单一抗癌药物销售之最。之后，随着优势剂型、以及同类产品的相继上市，BMS公司的紫杉醇销售额逐渐下滑。

图5：BMS公司紫杉醇(Taxol)全球销售额情况

南京绿叶思科药业有限公司，主要研发方向即为肿瘤领域，早在2004年，南京绿叶思科药业有限公司(当时申报注册名称为南京思科药业有限公司)便拿到了紫杉醇的批件，并上市产品注射用紫杉醇脂质体~“力扑素”，凭借该产品，公司获得了我国六部委“优秀新产品”、“中国药学会科学技术一等奖”、“江苏省科技进步二等奖”等系列奖项。2004年，经过专家论证，被江苏省科技厅批准设立“江苏省脂质体药物工程技术研究中心”，并依托该中心的技术力量完成了多个脂质体类药物的申报。

图6：南京绿叶思科药业有限公司~力朴素历年销售额

小结

不同于以往药物上市的历程，BMS公司的紫杉醇可以说完全是凭借自身“以不变应万变”的硬实力 ，接过了美国NCI开发紫杉醇的重任，并使之成功上市，救助了众多癌症患者；而我国南京绿叶思科能够通过研发的深入，夺取BMS紫杉醇产品在国内的市场，并一同建立科研基地(脂质体中心)，更是难能可贵。细胞毒药物的一线临床使用，相信还会持续很久，紫杉醇的市场占有也似乎还会继续扩大，不过，随着我国与世界药物研发-使用的距离越来越小，市场中某些产品必然会在一定程度上被更新换代，到那时，紫杉醇是否仍会如此坚挺，“客官，您怎么看呢”？

参考：

1.药渡数据

2.PDB数据

3.汤森路透数据

4.药智网数据

5.BMS官网

6.南京绿叶思科官网

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