有望成为first-in-class的三期临床小分子及其靶点

对于first-in-class药物的研发，风险和机遇并存，目前仍是国外药企研发投入的一大领域，国内最近几年也有药企进军first-in-class，如恒瑞、东阳光、微芯等。本文整理的first-in-class均为处在临床三期或NDA阶段的靶向小分子，不包含组合物和生物大分子(占比约30%)。当然，下表所列信息只是挑选，不是全面盘点(三期临床中大约有100余个first-in-class)。另外临床二期和临床一期也有大量潜在的first-in-class分子，因早期研发的不确定性因素较多在此就不阐述。对于下表所列的多数靶点，国内药企多数都有跟进，如SYK(和记黄埔)，IDO(恒瑞医药)，MEKK5/ASK1(深圳微芯)，Mdm2(亚盛医药)，STAT3(本生药业)等，基本处于临床前或临床早期阶段。

Roxadustat

Roxadustat为美国FibroGen公司研发的Hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase (HIF-PH)抑制剂，能诱导内源性红细胞生成素升高，用于治疗慢性肾病贫血患者。FibroGen先后授权给Astellas、AstraZeneca在其他国家进行开发。2013年FibroGen和AstraZeneca以1.1类新药向中国申报开展Roxadustat(可博美)临床试验，陆续完成的两项Ⅲ期临床试验表明Roxadustat可显著改善慢性肾病贫血患者的血红蛋白水平且耐受性良好。今年三季度整备申报NDA，预计2018年在美欧申报NDA，因此Roxadustat有望成为首先在中国上市的全球性首创新药。同类靶点的竞争者包括临床三期的Vadadustat (Akebia)、Daprodustat (GSK)。

Fostamatinib

Fostamatinib是由Rigel Pharmaceuticals研发的Syk tyrosine kinase抑制剂，用于治疗免疫性血小板减少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)、自身免疫性溶血性贫血和IgA肾病。Fostamatinib具有的独特作用机制，有望解决导致ITP的自身免疫根本病因，此前被FDA授予孤儿药资格。值得注意的是，该药曾授权给AstraZeneca针对类风湿关节炎进行开发，但临床三期结果的不理想使AstraZeneca放弃了Fostamatinib的开发。但基于III期临床得出的有效和安全性数据，年初Rigel已向美国FDA提交了针对ITP适应症的NDA申请，预计在2018年上市Fostamatinib。同类靶点的竞争者来自Gliead的Entospletinib (Phase2)和Portola Pharmaceuticals的PRT-2607 (Phase2)等。

Epacadostat

Epacadostat是由Incyte研发的indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)抑制剂，用于治疗黑色素瘤/NSCLC/膀胱癌等肿瘤疾病，于2016年获得FDA孤儿药资格(Stage IIB-IV黑色素瘤)。IDO通路通过抑制T细胞的活化下调机体的免疫能力，Epacadostat与当今火热的PD-1单抗Pembrolizumab (Keytruda)进行联合用药的二期结果在今年的ASCO会议上公布，治疗晚期NSCLC的客观应答率(ORR)达到35%，高于其它疗法。当然还包括与Opdivo等其它PD-1抑制剂的联合用药产生协同作用，目前需等待临床三期数据的表现，预计上市三年后能进入重磅药物级别。其它IDO抑制剂包括BMS的F-001287 (Phase2)和NewLink Genetics的Indoximod (Phase2)等。

Anacetrapib

Anacetrapib是由Merck研发的Cholesterol ester transfer protein (CETP)抑制剂，可提升HDL-C和载脂蛋白A1，并降低LDL-C和载脂蛋白B，用于治疗高胆固醇血症和冠心病。其实，已经有多个CETP抑制剂在过去几年夭折了，如Pfizer的Torcetrapib和EliLilly的Evacetrapib。令人惊讶的是，今年6月份，Anacetrapib在一项名为REVEAL的随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验(涉及约3万名心血管事件高危患者)公布的结果显著降低了主要冠状动脉事件，达到了主要临床终点。默沙东计划与外部专家审核结果，并将考虑是否向美国FDA和其他监管机构提交新的药物申请。同类竞争方面，DalCor将罗氏研发失败的CETP抑制剂Dalcetrapib再次推上临床III期研究。

Fevipiprant

Fevipiprant是由Novartis研发的Prostaglandin D2 receptor (PD2)或Chemoattractant receptor expressed on Th2 cells (CRTh2)拮抗剂，用于治疗中至重度哮喘和特应性皮炎。一项临床二期试验表明Fevipiprant用药12周后，其痰嗜酸性粒细胞数下降数量为安慰剂组的3.5倍，可以安全有效地降低中重度哮喘患者的嗜酸性粒细胞气道炎症反应，改善患者的肺功能和生活质量。若三期试验进展顺利，有望成为通过CRTh2拮抗来治疗严重嗜酸粒细胞性哮喘的first-in-class药物。同类靶点竞争分子如Oxagen研发的Timapiprant (Phase2)。(说明：PD2/CRTh2在一些文献中也等同于GPR44，即G-protein coupled receptor-44)

Selonsertib

Selonsertib是由Gilead研发的MEKK-5 protein kinase(或Apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1)抑制剂，用于治疗非酒精性脂肪肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis，NASH)和酒精性肝炎。AASLD 2016年会公布的数据显示，NASH患者接受Selonsertib治疗24周后，在肝脏疾病严重程度多个评价指标方面均表现出明显改善(但无安慰剂对照)。值得注意的是，该药化合物在肺动脉高血压(PAH，孤儿药资格)和糖尿病肾病的二期临床中双双未能达到其临床终点，于是放弃了对这两个适应症的进一步研发。Gilead已启动三期临床研究NASH，几乎没有同类竞争，国内和记黄埔的CS-410还未进入临床。

Tenapanor

Tenapanor是由Ardelyx研发的Sodium hydrogen exchanger 3 (NHE3)抑制剂，用于治疗便秘型肠易激综合征(IBS-C)患者的高磷血症。一项针对IBS-C患者二期试验中，Tenapanor 50mg每日两次在各个指标中产生统计学和临床上的显著改善，与安慰剂相比，应答率为60.7% vs 33.7%，但低剂量组并没有显著差别。另外一项针对晚期肾病和二型糖尿病的临床二期研究失利，Tenapanor未能达到预期终点(即显著降低患者尿液中白蛋白-肌酸酐比例)，导致AstraZeneca终止与Ardelyx在此项目上的合作开发，目前针对IBS-C的三期临床正在进行之中。同类竞争少，相同作用机制的TY-51924 (Toa Eiyo)和Rimeporide (EspeRare Foundation)适应症分别为心肌梗死和杜氏营养不良。

其它6个分子

其它6个分子对应的化学结构如下，其中Resverlogix将其研发的Bromodomain containing protein抑制剂Apabetalone在中国大陆、香港、澳门和台湾的独家专利许可权授予深圳海普瑞，包括在授权区域的产品开发和药政注册工作。

有望产生first-in-class分子的部分靶点汇总

下表所列的靶点均有相应的分子(这里也包含生物药)进入临床三期或NDA阶段，但至今无上市药物，其中大多数是酶、受体或调控蛋白。

出于风险和能力考虑，国内少数药企从国外引进first-in-class，较多药企追逐着me-better，但随着first-in-class在境内外上市的时间间隔的缩短，加上后期仿制药的进入，除非达到best-in-class级别或者me-better有重大突破，普通的me-better其难以在激烈的市场竞争中取得较好的成绩。当然，first-in-class与重磅药物之间没有必然的联系，主要还得看药物本身的疗效和市场规模。国外药企在first-in-class药物研发互相追逐，说明他们基础研究和成果转化做的很好，国内药企和科研机构近年来在大力倡导新药研发和申报的同时，还是需要做好基础研究并进行成果转化，期待国内实验室筛选/设计出来的first-in-class能早日与广大病患见面。

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