深度剖析百亿神药~"不可复制的传奇：氯吡格雷"

关注新药上市情况以及对上市药物的了解和分析，几乎是每一名药物研发人员的日常工作，亦或业余爱好。如今的新药研发，无论从技术上还是审批方面，往往都面临着诸多方面的压力和考验，即使成功上市，也会存在诸如不良反应突显、临床推广受阻、销售情况不佳等多方面的担忧。虽然，每年新上市的药物也会成长出几个重磅炸弹，但如果想要成为“传奇”般的产品，已然不易，毕竟制药史上的“传奇”药物也是凤毛麟角。然而，在心血管药物领域，“氯吡格雷”，绝对可以算得上这样的“传奇”。在此，小编总结了氯吡格雷有关开发、指南、专利、销售、注册等多方面的信息，希望可以通过这些内容来共同学习、回味下这不可复制的传奇是如何炼成的！

静下心来，先看氯吡格雷的开发过程！

氯吡格雷的分子结构属于噻吩并吡啶类，相似于噻氯吡啶，它的发现要追溯到1972年。当时，科学家Dr Fernand Eloy试图寻找类似于Tinoridine(同样具有噻吩并吡啶结构)的抗炎新药，故合成了一系列类似物，并用大量的动物模型进行筛选，令人失望的是这些合成的化合物并没有得到理想的抗炎活性。但却意外的发现，一些结构具有抗血小板、抗栓活性，要知道在当时是很难发现一个新的抗血小板化合物，噻氯吡啶便应运而生。1978年，噻氯吡啶以商品名“Ticlid”在法国上市，且大量临床试验证明了噻氯吡啶在血栓患者中的有效性，终于，1991年正式进军美国市场。

随着上市后大面积的临床使用，噻氯吡啶也暴露出了不尽人意的不良反应，尤其是血液方面，包括白细胞减少、血小板减少、粒细胞缺乏以及全血细胞减少等等，故噻吩并吡啶类后续药物的开发迫在眉睫。之后，数千个噻氯吡啶类似物被合成出来并通过药理实验测试其抗血小板活性及副作用，其中，8个化合物进入I期临床，且仅有1个候选药物即PCR4099被证明具有更好的活性以及更优的耐受性(相比于噻氯吡啶)，并通过II期临床证明了其强大的抗血小板作用。而此时，PCR4099仍是一对光学异构体，在原研公司通过一些列的合成尝试之后，终将其S构型和R构型分离出来，并通过测试发现，S构型要明显优于R构型。随后，原研公司果断的终止了PCR4099的临床开发，转向S构型的临床前开发，并最终将S构型游离碱的硫酸氢盐盐型作为开发对象。1998年，在经历了大量临床研究的洗礼之后，硫酸氢氯吡格雷终于上市。值得一提的是，氯吡格雷是一种前药，其在上市之初仍没有对其活性代谢产物有着详细的认知，而在上市后的几年内，通过进一步的研究终对其体内代谢过程有了更为清晰的了解。

图1：从Tinoridine到Ticlopidine到Clopidogrel

图2：氯吡格雷的代谢过程

图3：氯吡格雷活性代谢物作用于P2Y12受体示意图

“氯吡格雷”适应症获批进程

通过汤森路透数据查询，硫酸氢氯吡格雷是由Sanofi和BMS共同开发并获批上市的口服ADP抑制剂，1998年3月，美国批准硫酸氢氯吡格雷上市，用于降低中风、心梗以及外周动脉疾病等患者心血管疾病的预防，7月在欧洲上市；2002年5月，美国及欧盟又批准其用于ACS的治疗；2006年，日本批准其用于中风复发的预防；2006年12月，美国批准硫酸氢氯吡格雷用于降低急性ST段抬高型心肌梗死患者心血管事件的风险；2009年11月，日本批准硫酸氢氯吡格雷用于ACS的治疗；2011年1月，欧盟批准其用于房颤患者心血管事件的预防(美国NO~)；2011年12月，日本批准硫酸氢氯吡格雷用于冠状动脉介入治疗；2012年8月，日本批准其PAD患者栓塞的预防......

ACCP第10版《抗栓治疗及预防血栓形成指南》中关于氯吡格雷的使用

1.心血管疾病的初级和二级预防

对于已确诊为冠心病(即急性冠脉综合征后1年)、先前有冠脉血管重建、冠脉造影提示冠脉狭窄＞50%，和(或)有心肌缺血诊断依据的患者，推荐长期低剂量使用氯吡格雷(75mg/d)或阿司匹林。对于行径皮冠状动脉介入治疗(PCI)支架置入术的急性冠脉综合征患者，推荐第一年低剂量阿司匹林联合氯吡格雷(75mg/d)或替卡格雷(90mg，每日两次)或普拉格雷(10mg/d)双联抗血小板治疗优于单一抗血小板药物治疗。对于择期行PCI和支架置入的患者，推荐阿司匹林联合氯吡格雷治疗，若选择裸金属质料，用药时间至少为1个月，若选药物涂层支架，用药时间至少为3~6个月。并推荐所有支架植入患者连续使用低剂量阿司匹林联合氯吡格雷12个月。12个月后，推荐单一抗血小板药物治疗优于双联抗血小板治疗。据此得出结论，对于确诊为冠心病的患者，推荐单一抗血小板药物治疗；对于急性冠脉综合征患者或择期行PCI支架置入术的患者，双联抗血小板药物治疗长达1年是必须的。

2.周围动脉疾病的抗栓治疗

对于伴有症状的周围动脉疾病患者(包括已行或将行周围动脉搭桥手术或经皮腔内血管成形术的患者)，推荐长期服用阿司匹林(75-100mg/d)或氯吡格雷(75mg/d) (1A级)用于心血管疾病的二级预防。不建议对有症状的PAD患者使用华法林联合阿司匹林治疗(1B级)。 对于将行周围动脉经皮腔内血管成形与支架置入术的患者，建议使用单一抗血小板药物治疗，而不是双联抗血小板药物治疗(2C级)。 对于难治性跛行的患者，除了运动疗法和戒烟外，建议使用阿司匹林(75-100mg/d)或氯吡格雷(75mg/d)联合西洛他唑(100mg bid)治疗(2C级)。

3.心瓣膜病的抗栓和溶栓治疗 

对于生物瓣膜置换的患者，换瓣后3个月内，若为主动脉瓣置换，推荐阿司匹林治疗(证据2C)，若为经导管主动脉瓣置换，推荐阿司匹林加氯吡格雷双联治疗(证据2C)；若为二尖瓣置换，推荐VKA治疗(INR目标值为2.5)。换瓣3个月以后，建议阿司匹林治疗(证据2C)。

4.缺血性卒中的抗栓和溶栓治疗

对于有非心源性栓子(即动脉粥样硬化血栓形成性、腔隙性或隐源性)所致缺血性卒中或TIA病史的患者，推荐长期使用抗血小板药物治疗，以下治疗方案均可选用：阿司匹林(剂量为75-100mg，每日一次)，氯吡格雷(剂量为75mg，每日一次)，阿司匹林加缓释双嘧达莫(剂量分别为25mg，每日2次和200mg，每日2次)或西洛他唑(剂量为100mg，每日2次)。上述抗血小板药物治疗优于没有抗血小板药物治疗(推荐级别：1A级)、口服抗凝药(推荐级别：1B级)、氯吡格雷联合阿司匹林治疗(推荐级别：1B级)以及三氟柳(推荐级别：2B级)。在所推荐的抗血小板治疗方案中，指南建议氯吡格雷或阿司匹林加缓释双嘧达莫要优于阿司匹林(推荐级别：2B级)或西洛他唑(推荐级别：2C级)。 对于有卒中或TIA以及房颤病史的患者，推荐口服抗凝药均优于无抗栓治疗、阿司匹林治疗以及阿司匹林联合氯吡格雷治疗(推荐级别：1B级)。 

 “氯吡格雷”~销售情况

“氯吡格雷”自1998年获得美国FDA的上市批准之后，迅速成长为直逼“一代神药~立普妥”的重磅炸弹级药物，BMS和Sanofi两家制药公司负责全球的销售，上市第3年(2000年)销售额便超过10亿美元，且在接下来的数年中，销售额一路飙升，成长为年销售额近百亿的“神药”，即使在专利已过数年的今天，原研公司的“波立维”每年仍可以有近20亿美元的销售业绩，令人佩服。曾有人对波立维这个品种进行分析，其药物经济性相对较高，这也是其能保持高销售额如此持久的重要原因之一。

图4：原研公司氯吡格雷(波立维)全球销售情况(汤森路透数据)

而在国内，近10年内“氯吡格雷”的销售额一直呈稳步上升状态，2005年销售额突破1亿元人民币，2011年突破10亿人民币，而在刚刚刚过去的2016年，更是达到了近18.6亿人民币的好成绩，且由多年的国内药品销售榜单前5名，上升到第3名(前两名为“人血白蛋白”和“氯化钠”)！国内销售地域方面，该品种目前早已在全国范围内铺开，2016年销售额最高的地区为首都北京，销售额超过了4个亿，紧随其后的为珠三角地区、上海以及广州，销售额处于2~3个亿，其他地区的销售状态也不错，但没有超过1个亿的。销售企业方面，自原研公司申报进口该产品之后，国内企业深圳信立泰紧随其后完成了仿制品的注册申请(政策漏洞)，且多年来，信立泰虽不能击败原研公司夺得市场，但也给赛诺菲造成了一定的威胁，直到2012年，国内其他企业如乐普药业等企业的仿制产品才进入市场。

图5：氯吡格雷国内历年销售情况(PDB数据)

图6：氯吡格雷国内区域销售情况

“氯吡格雷”~专利情况

原研公司法国赛诺菲对硫酸氢氯吡格雷在全球共申请了28项专利，其在全球范围内按照不同层次和时间点进行了严密的专利布局，大致可分为两个阶段：

第一阶段，为该药物1998年上市以前，专利主要保护了硫酸氢氯吡格雷的化合物、衍生物、用途等核心基本专利，相对而言数量较少，专利申请时间间隔约2~3年；

第二阶段，药物上市后，专利保护主要集中在组合物、化合物制备方法、晶型及制剂等外围和后续专利，该阶段专利数量增加较快且密集，尤其在1998年药物上市之后的短时间内；而最重要的核心化合物专利US4847265(保护了氯吡格雷的右旋异构体、盐、组合物)，已于2012年5月过期。

图7：原研公司氯吡格雷专利布局时间轴

著名的氯吡格雷专利纠纷案

2001年，硫酸氢氯吡格雷品种的仿制公司Apotex，向FDA递交ANDA，并挑战化合物专利US4847265无效，2006年FDA宣布批准Apotex公司获得该产品的上市许可，但仅上市3周就被禁售，由此产生了著名的3家公司之间的专利诉讼案。虽最终Apotex败诉，但仿制品3周的生存时间，却占领了美国3/4的市场，抢夺了BMS约5~6亿美元的销售收入，真心令人深思。

“氯吡格雷”~国内申报情况

2001年，我国开始承办氯吡格雷相关产品的注册审评工作，至今，申请数量相对较多的年份为2011年(56件)和2014年(59件)。截至发稿，据药智网数据显示，该品种已有数十家企业递交了注册申请，办理状态方面“制证完毕-已发批件”的共254件，“在审评审批中”39件，且许多企业拿到了临床、生产批件。

国内对于氯吡格雷品种的申报，主要剂型为硫酸氢氯吡格雷片、硫酸氢氯吡格雷颗粒、苯磺酸氯吡格雷薄膜衣片、盐酸氯吡格雷片、硫酸氢氯吡格雷胶囊，复方制剂有硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片、硫酸氢氯吡格雷阿司匹林胶囊。不难看出，针对氯吡格雷这个品种，国内除了常规仿制外，盐型、剂型方面均有涉猎及突破。盐型方面，“天津红日”申请了盐酸盐，“韩美精密化学株式会社”、“海南皇隆”、“杭州法默凯”申请了苯磺酸盐；剂型方面，原研为片剂、颗粒剂，“杭州法默凯”申请了薄膜衣片、“北京汉典”、“天津汉瑞”申请了胶囊剂。复方制剂“硫酸氢氯吡格雷阿司匹林”在原研赛诺菲的带领下，国内数十家企业对其进行了仿制，这其中包括“扬子江”、“江苏豪森”、“石药欧意”等知名企业。在这里，值得一提的是“石药欧意”，其仿制的硫酸氢氯吡格雷，凭借2017年获得了美国的上市批准，故在我国便轻松进入了优先审评通道，相当不错，但目前还处于药学专业待审评状态。

图9：国内承办日期、数量及办理状态

小结

百亿美元的销售，是许多业内人士对氯吡格雷~波立维的第一印象；更优的疗效、更少的不良反应，是医生青睐氯吡格雷的绝对原因；专利案的“成功与失败”，是原研公司重视知识产权的具体表现；而结构的优化和同类产品的补强，是研发人员持之以恒、追求更优的信念。即使今天，又上市了许多P2Y12受体拮抗剂，但氯吡格雷的地位早已坚不可摧，而后续产品也很难在“深度”上有所大幅度的突破。不过，抗栓药物的“痛点”仍摆在那里，用于解锁的真正钥匙，我们还没找到，虽榜样力量强大且很难突破，但我们还是可以有许多事情去做，只有真正的耐得住性子去思考、去探索，也许才能离真理更进一步，倘若我们真的能寻到那枚解锁的钥匙，上帝笑一笑又如何呢！

参考文献：

1.汤森路透数据

2.PDB数据

3.药智数据

4.JP Maffrand. The story of clopidogrel and its predecessor， ticlopidine: Could these major antiplatelet and antithrombotic drugs be discovered and developed today?[J]. Comptes rendus - Chimie，2012，15 (8) :737-743.

5. 张修宝，耐人寻味的氯吡格雷专利纠纷，世界临床药物，2007年，第28期，第11卷：702-704.

6. ACCP第10版《抗栓治疗及预防血栓形成指南》

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