抗癌家族：崛起的PARP抑制剂

PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase，PARP)的癌症疗法。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。DNA损伤断裂时会激活PARP，它作为DNA损伤的一种分子感受器，具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，参与DNA的修复过程。

最初开发PARP抑制剂是通过削弱癌细胞修复DNA损伤的能力以增强其它疗法(如放疗和化疗)的疗效。研究发现携带BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感度高，推进了PARP抑制剂针对DNA修复缺陷型癌症的单一疗法在临床上的应用。

其作用机制主要包括两个方面：

第一，其能够抑制DNA单链损伤的修复过程，但这种DNA单链损伤可在DNA复制形成复制叉过程中转变为双链损伤(DSB)，而DSB仍可通过同源重组(HR)途径修复完成。如果肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷(包括BRCA1和BRCA2突变)，使得DSB损伤无法修复，则会导致PARP抑制剂和同源重组修复缺陷对肿瘤细胞合成致死的作用。

第二，BRCA1和BRCA2只是HR修复的一部分，其他蛋白如EMSY和PTEN对于HR途径同样重要，如果HR修复途径中这些基因突变或表达沉默，PARP抑制剂即可能通过合成致死作用而产生单药抗肿瘤活性。

目前，PARP抑制剂已上市及在研产品如下：

【注】数据来源于药渡数据库

FDA已批准3个药物上市，第一个上市药物：阿斯利康公司的Olaparib；第二个上市药物：Clovis公司的Rubraca；第三个上市药物：TESARO和默沙东公司的Zejula。

1

Lynparza (Olaparib)

【英文商品名】Lynparza

【英文药品名】Olaparib

【中文药品名】奥拉帕尼

【生产厂家名】阿斯利康

2014年12月19日，美国FDA批准阿斯利康公司的Lynparza上市许可，批准剂型为胶囊剂，规格为50mg；用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗，该药也成为用于BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的首个PARP抑制剂。同年6月，欧盟委员会(EC)已批准Lynparza作为一种单药疗法，用于卵巢癌成人患者的维持治疗。

Lynparza是一种首创口服聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，其具有治疗DNA修复缺陷型多种肿瘤的潜力，尤其用于乳腺癌和卵巢癌的治疗，阿斯利康正开展多个III期研究，用于BRCA突变引起的卵巢癌、胃癌、乳腺癌治疗。临床研究已经证实，Lynparza可显著延长携带生殖系BRCA突变(gBRCA)、复发且对铂类药物的化疗无反应的卵巢癌病人的无进展生存期(PFS)。

Lynparza在上市第一年全球销售额高达0.94亿美元，2016年销售额超过2.18亿美元，年增长率高达130%，阿斯利康对Lynparza寄予了厚望，认为其年销售额将会突破20亿美元。

2

Rubraca (Rucaparib)

【英文商品名】Rubraca

【英文药品名】Rucaparib

【中文药品名】芦卡帕利

【生产厂家名】克洛维斯肿瘤公司

2016年12月19日，美国FDA批准Clovis公司的Rubraca上市许可，批准剂型为片剂，规格为200mg和300mg；用于经过两线或两线以上化疗的和BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌，该药是继2014年阿斯利康Lynparza后第二个在美国上市的PARP抑制剂。

Rubraca的安全性和疗效是通过两项单臂临床试验涉及106例有BRCA突变的晚期卵巢癌(曾使用两种或多种化疗方案治疗)患者得出的，在该试验中，54%患者实现持续中位时间9.2个月的肿瘤完全或部分收缩。

FDA曾授予Rubraca优先审评和突破性药物治疗的资格认定，同时还获得了孤儿药物的认定。

3

Zejula(Niraparib)

【英文商品名】Zejula

【英文药品名】Niraparib

【中文药品名】尼拉帕利

【研发厂家名】TESARO，默沙东

2017年03月27日，美国FDA批准TESARO及默沙东公司共同研发的Zejula上市许可，批准剂型为胶囊剂，规格为100mg，用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗。

Zejula曾获得FDA加速审批、优先审批、突破性药物多重身份，是第三个上市的PARP抑制剂，同时是美国FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可用于治疗的PARP抑制剂，其没有BRCA变异限制，适用人群更为广泛。

4

Talazoparib

【英文药品名】Talazoparib

【现临床阶段】临床三期

【研发厂家名】Medivation，辉瑞

Talazoparib是新一代PARP抑制剂，也是目前已知报道中发现的最强PARP抑制剂，其能够抑制PARP-1与PARP-2，但不抑制PARG，对PTEN突变型细胞高度敏感。临床研究显示，其能显著增强Temozolomide(TMZ，替莫唑胺)和SN-38的细胞毒性效果；并对携带BRCA种系基因突变在没有接受化疗或手术早期乳腺癌患者，显示出良好的临床优势。

5

Veliparib

【英文药品名】Veliparib

【现临床阶段】临床三期

【研发厂家名】艾伯维

艾伯维曾于2014年底宣布Veliparib在治疗晚期乳腺癌临床三期研究结果，该药与卡铂和紫杉醇联合治疗乳腺癌反应率为52%，临床效果良好。汤森路透曾预测其在2019年潜在销售额在3.5亿美元。

艾伯维于2017年04月20日发布公告称，该公司在研PARP抑制剂Veliparib的两项临床三期试验均未达到主要试验终点。此次公布结果的两项临床三期研究分别用于评估Veliparib联合卡铂及紫杉醇用于鳞状非小细胞肺癌和早期三阴性乳腺癌的治疗效果。

总结与展望

PARP抑制剂是近年来肿瘤治疗领域的热门靶点，也是治疗卵巢癌最有希望的靶向药物，有多项临床试验正在进行中，国内大多数企业处于临床一期阶段。虽然PARP抑制剂通常与BRCA1或BRCA2种系基因突变联系在一起，但有望拓展到其他原因导致的HR缺陷肿瘤中。为此，寻找新的HR缺陷相关的生物标记物具有重要意义。

参考出处

1、https://www.fda.gov/Drugs/ Information OnDrugs/ default.htm

2、https://www.pharmacodia.com/

3、https://www.astrazeneca.com/

4、http://clovisoncology.com/

5、http://www.tesarobio.com/en

6、https://www.abbvie.com/

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