渗透活性辅料对BCS III类药物生物利用度和生物等效性的影响

作者按

2015年5月，美国FDA修订的BCS指南《Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System》，将BE豁免范围扩大到BCS分类III类药物。

BCS III类药物生物等效豁免的主要挑战之一是辅料对药物吸收存在的潜在影响。但随着制药科学的进步，已经发现一些“活性”辅料能够通过各种机制，例如对于溶解度/溶出度，肠道通透性(包括转运蛋白)和调节胃肠道(GI)运动性的改变来影响药物吸收或生物利用度。从监管的角度来看，扩展基于BCS分类的生物等效豁免或对于生产和/或处方方面微小变化的生物等效豁免，就必须知道加入制剂中会影响药物生物利用度和/或改变生物等效性结果的“活性”辅料的阈值水平。

因此，本文从《Impact of Osmotically Active Excipientson Bioavailability and Bioequivalence of BCS Class III Drugs》文章中整理出重要信息，以揭示各种渗透活性辅料对药物吸收的剂量-反应关系，以及这些辅料在影响生物利用度或生物等效性时的阈值水平，并讨论在制剂中使用这些辅料与低渗透药物在监管方面的影响。

三种渗透活性辅料

1. 糖醇

大多数糖醇，包括甘露醇，山梨醇，麦芽糖醇，木糖醇和乳糖醇都是难吸收的，因此它们在肠道中就会存在渗透作用。由于糖醇通常用作口服制剂中的稀释剂或甜味剂，因此了解这些辅料对与之同时给药药物吸收的潜在影响是非常重要的，特别是那些具有较差肠渗透性的药物。

之前已经使用山梨醇和甘露醇研究了糖醇对药物吸收的剂量-反应关系。表1总结了这些研究的结果，其中测试药物或化合物的生物利用度通过血浆浓度-时间曲线(AUC)或累积尿排泄(百分比剂量)下的总面积来评估。如表所示，当山梨醇的用量从1.25g增加到2.5和5g时，雷尼替丁的生物利用度相应的降低了7.2％、25％和45.5％。相比之下，在美托洛尔溶液或茶碱片中加入山梨醇没有发现这种不良作用，表明山梨醇的渗透作用对BCS I类药物的生物利用度或生物等效性几乎没有影响。在甘露醇中也观察到类似的渗透作用(表I)。

如表所示，不论剂型或药物产品如何，使用2.264g甘露醇可将西咪替丁的生物利用度降低约30％。同样，甘露醇以剂量依赖的方式降低D-木糖和鼠李糖的肠吸收。

为了确定糖醇在影响药物吸收时的阈值水平，我们通过对这些辅料的渗透势与同时给药药物的生物利用度作图来获得剂量-反应关系。如图1所示，在含有雷尼替丁的山梨醇溶液中观察到明显的线性剂量-反应关系。甘露醇/西咪替丁的数据点也落在与山梨醇/雷尼替丁相同的线上，推测是由于甘露醇是山梨醇的异构体，同时雷尼替丁和西咪替丁都具有相似的吸收动力学特征。无论药物产品是溶液还是片剂，线性剂量-反应关系都成立。因此，只要已经建立了生物利用度或生物等效性的可接受标准，就可以基于其剂量反应关系容易地获得“活性”辅料对药物吸收的影响程度。 

表I.使用山梨糖醇和甘露醇的生物利用度/生物等效性研究的总结数据(来源于参考文献1)

图1.山梨醇/甘露醇的渗透势与雷尼替丁/西咪替丁吸收之间的关系(来源于参考文献1)

应该注意的是，山梨醇/甘露醇对雷尼替丁/西咪替丁吸收的定量剂量-反应关系可能不应外推到具有不同吸收特征的其他化合物。其中甘露醇的渗透势对两个单糖，即D-木糖和L-鼠李糖的肠吸收作图。如图1所示，摄入甘露醇后，L-鼠李糖吸收的减少比D-木糖吸收的减少程度更大。D-木糖的吸收随着甘露醇渗透势的增加而呈线性降低，但L-鼠李糖却呈现曲线关系。据报道，D-木糖通过载体转运而大部分在空肠中被吸收，而L-鼠李糖却通过非介导的渗透而在整个小肠被吸收。因此，除了渗透作用之外，渗透活性辅料对化合物的肠吸收影响还依赖于化合物的吸收特征(例如吸收机制和吸收位点)。观察到的甘露醇和L-鼠李糖的曲线关系可以解释为当含有过量的甘露醇(> 10g)时，甘露醇的渗透作用对L-鼠李糖的吸收具有饱和性。

图2.甘露醇渗透势与两种单糖(D-木糖和L-鼠李糖)吸收的关系(来源于参考文献1)

2. 聚乙二醇

与糖醇相比，PEG对药物吸收和生物利用度的剂量-反应关系更为复杂。已知PEG以各种分子量形式存在，范围为200至35,000。低分子量PEG(<600)本质上是液体，通常用作增加水溶性差药物的溶解度和生物利用度。然而，最近的研究表明，PEG400在药物制剂相关的剂量下可以刺激GI(胃肠道)运动并加速小肠转运，导致较低的药物生物利用度。像山梨醇和甘露醇一样，PEG不能在肠中被吸收，而通过渗透作用保留流体。在这种情况下，怀疑PEG可能通过几种机制来干扰同时给药的药物吸收，包括稀释、溶解度的改变、对肠粘膜的直接作用以及加速肠道转运时间。另外，PEG已经被证明与某些转运蛋白，特别是外排转运蛋白(P-gp)等具有相互作用。

表2提供了PEG400对雷尼替丁进行的三种生物利用度研究数据总结。在这些研究中，将不同量的PEG400加入雷尼替丁溶液(橙汁或水中)，并给予健康志愿者。通过静脉和口服给药在研究I中测定绝对生物利用度，而在研究II和III中，累积尿排泄量被用于生物利用度评估。对于研究I，在男性受试者中，10g PEG400将雷尼替丁胶囊的绝对生物利用度降低31％。类似地，在研究II(也在男性受试者)中，2.5和5g PEG400使雷尼替丁溶液的生物利用度大约降低38％。相比之下，对于研究III，在0.5-1.5g的剂量下，发现PEG增强男性而不是女性受试者的雷尼替丁生物利用度。

对于男性受试者，雷尼替丁的吸收随着PEG400在0.5-1.5g剂量范围内而增加，峰值达到0.75g，然后逐渐下降至1.5g的基线。然而，对于女性受试者，0.5至1.5g之间的PEG400降低雷尼替丁的生物利用度。

表2.使用PEG400对雷尼替丁(150mg)进行生物利用度研究的总结数据(来源于参考文献1)

观察到雷尼替丁生物利用度的性别差异部分归因于PEG400对小肠转运的渗透作用及其通过抑制P-gp外排转运和/或改变膜流动性而调节肠通透性之间的潜在相互作用。具体来说，假设在低剂量(例如，0.5-1.5g)下，在男性受试者中，PEG400对雷尼替丁生物利用度的提高是由于该辅料具有调节肠通透性的能力。而在小肠中转运时间的显著加快，遮蔽了较高剂量(≥2.5g) PEG400的吸收增强机制。另一方面，女性受试者可能具有较高比例的肠外排出转运蛋白，包括可能有助于本研究观察到的生物利用度差异的乳腺癌抗性蛋白(BCRP)。PEG400对BCRP的影响尚待研究。由于所有复杂因素，难以获得PEG400对药物吸收渗透作用的特异性净剂量-反应关系。

PEG4000和PEG400具有相似的渗透作用性质并影响GI中的药物吸收。从氯噻酮，阿莫西林和地高辛的文献数据中可以得到支持。与不含PEG4000的样品相比，氯噻酮在10％PEG4000-水溶液中降低了氯噻酮的AUC和尿排泄。尽管低剂量2.95g的PEG4000将阿莫西林AUC降低了8.4％，但高剂量的20g的PEG4000导致地高辛的AUC降低了30％。氯噻酮和阿莫西林均具有低渗透性，前者是BCS IV类药物，后者是BCS III类药物。然而，地高辛可能是BCS II类药物。如图3所示，剂量范围为2.95-10g的PEG4000的渗透势和药物生物利用度降低之间存在线性关系。阿莫西林的肠道转运由被动扩散和通过二肽载体介导的主动转运所进行。地高辛是体外敏感的P-gp底物；然而，其作为P-gp的体内探针底物的作用最近被质疑。

图3.PEG4000的渗透势与各种药物生物利用度之间的关系(来源于参考文献1)

与PEG400不同，缺乏关于PEG4000和P-gp转运蛋白之间的潜在相互作用的信息，尽管有PEG其他等级或衍生物的报告。例如，当在Caco-2细胞系中与PEG400、2000和20000孵育时，发现罗丹明123 (P-gp底物)的外排转运显著降低。这些PEG对肠P-gp功能的抑制作用在0.1-20％ (v/v或w/v)的范围内是呈浓度依赖性的。还发现其它PEG衍生物，例如PEG-32月桂酸甘油酯、PEG-35蓖麻油、PEG-20硬脂酸酯、PEG-50硬脂酸酯、PEG-12硬脂酸酯和PEG-660 12-羟基硬脂酸酯对P-gp功能的抑制作用与辅料浓度的对数相关。在另一项使用Caco-2单层细胞的研究中，PEG300和400显示出与P-gp的相互作用，而PEG200没有显示出相互作用。这些研究结果是否可以外推到PEG4000是未知的。然而，如图3所示，在PEG4000的渗透势和药物生物利用度降低程度之间存在线性剂量反应关系，这可能表明在这些研究中，PEG4000和P-gp之间的潜在相互作用的影响最小。

3. 焦磷酸钠

SAPP通常用作食品添加剂，主要用于制作面包。SAPP也用于泡腾剂辅料，使得药物产品快速崩解。在雷尼替丁的相对生物利用度研究中，发现同时给予1，132mg (5.1mmol) SAPP可以显著降低雷尼替丁的吸收(基于AUC为54％)，这与使用闪烁照相成像技术得到的小肠转运时间减少56％的结果相平行。

讨论

药物制剂中存在的“活性”辅料将会影响到生物等效豁免的监管决策。随着BCS的引入，生物等效豁免可以被用于BCS I类速释药物。生物等效豁免的主要前提是，产品中不得含有可能会显著影响活性成分吸收的非活性成分(如辅料)。“活性”辅料的问题对于BCSIII类药物是特别有用的，因为这些化合物通常表现出来的通过上肠特定区域位点依赖性和转运时间对于药物吸收可能是至关重要的。在一种制剂(但不是在另一种)中或在制剂之间的不同用量 “活性”辅料的存在可能导致不同的生物利用度或生物等效性。因此，必须确定药物产品中“活性”辅料的存在，并确定制剂中辅料和药物之间是否存在潜在的相互作用，这对于创新药和仿制药公司在药物开发期间发生工艺改变的情况是至关重要的。

适当表征“活性”辅料对药物吸收/生物利用度的剂量-反应关系将允许在药物开发和生产期间最佳限度地使用这些辅料。然而，有时可能难以阐明一些“活性”辅料的剂量-反应关系，例如PEG。除了渗透压对GI转运时间的影响之外，PEG可以改变可能触发信号传导过程的肠膜中的整合/转运蛋白，导致肠渗透性和运动性的变化。对于不能形成真正分子溶液但代替形成聚集体或胶束的辅料，与表面活性剂的情况一样，剂量-反应关系可能更为复杂。

类似地，可能不清楚一些糖醇和SAPP如何发挥其渗透作用并改变肠蠕动，虽然有些人怀疑这些“活性”辅料可能由于水通量的变化而导致跨膜的拖曳效应。还可能需要进一步的研究来确定如何通过“活性”辅料改变胃肠道的神经免疫激素控制。除了乳糖不耐症外，还有很好的例子，如腹腔疾病和克罗恩病，其中免疫和/或炎症反应可能会影响药物吸收，这是由于肠道微绒毛形态发生了变化。高渗条件也可能对微绒毛有显著的影响。另外，吸收不良的药物可以通过胆囊收缩素(胃肠道中可能影响肠蠕动的肽激素)来刺激结肠的活动。

结论

虽然市场上可获得的大多数辅料没有药理作用，但在制剂中可能存在一些“活性”辅料，其改变药物生物利用度和/或生物等效性。正如本研究所示，许多糖醇，PEG400 /4,000和SAPP例证了这样的辅料，其可以通过其在小肠中的渗透势来影响低渗透性药物的吸收。

除了渗透作用外，本研究进一步表明渗透活性辅料对药物吸收的作用是依赖于药物在胃肠道中的吸收位置和方式。有证据表明，与高渗透性化合物相比，这些辅料对低渗透性化合物的吸收和生物利用度有更大的影响。对于这一发现的可能解释是，低渗透性药物在肠腔中滞留更长时间，因此，它们的吸收倾向于受这些“活性”辅料的渗透作用的影响。实际上，在本研究中，大多数在加入这些辅料后产生较低生物利用度的药物是BCS III类(西咪替丁，雷尼替丁和阿莫西林)或BCS IV类(氯噻酮)药物。相比之下，渗透活性辅料对BCS I类药物如美托洛尔和茶碱的吸收几乎没有影响。

从监管的角度来看，对“活性”辅料的剂量-反应关系的更好理解肯定可以促进其在制剂中的最佳使用，并进一步提供生物等效豁免的机会，同时确保产品质量和性能。需要进一步的研究来阐明“活性”辅料对药物吸收和生物利用度/生物等效性的影响的机理途径。

参考文献

[1] Mei-Ling Chen，Nakissa Sadrieh and Lawrence Yu. Impact of Osmotically Active Excipients on Bioavailability and Bioequivalence of BCS Class III Drugs. The AAPS Journal，Vol. 15，No.4，October 2013 DOI:10.1208/s12248-013-9509-z

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