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一文初识~“金”在药物研发及有机反应中的应用

2017-08-11 东华帝君 药渡


曾几何时,铂类药物的成功,激励了一批批科学家前赴后继,投身到重金属配合物药物的开发,以期来改善铂类药物在抗肿瘤领域的不足。在这些元素当中,除了铂仍在被众多制药企业、科研院所钻研开发之外,比较“火”的元素,非“金”莫属。然而,在当今这个以靶向为主攻方向的抗肿瘤研究大背景之下,细胞毒药物的研发整体上已日渐夕阳(但市场状态仍不可小觑),所以,金配合物若想成药上市,则必须具有绝对优势的数据支持,否则,很难得到各位药审专家的认可,故金类药物的研发绝对是任重而道远。

有关“金”的药物研发

1.金类代表药物~小小里程碑的“Auranofin”

20世纪20年代初,细菌学家Robert Koch通过体外试验证明了金的氰化物具有抑制分枝杆菌的作用。随后,科学家们又将金的氰化物改造设计成硫醇盐结构的Au(I),希望能得到毒副作用小的金配合物。20世纪30年代,Forester首次报道了硫金代葡萄糖和金硫苹果酸对类风湿关节炎可喜的治疗效果,但其存在严重的肾毒性。后经过科学家们的不断改进,如改变给药方式、改造药物结构和降低给药剂量等,最终,金诺芬(Auranofin)于1985年正式被批准用于临床风湿性关节炎的治疗。随后,在体内外研究中人们又发现金配合物具有抑制细胞生长和抗HIV的作用,例如金诺芬可延长患有白血病P388细胞的小鼠的存活时间等,自此,金类配合物的研究成为备受科学家关注的热点。

图1:金诺芬Auranofin化学结构


2. 重点研究的+1价、+3价金配合物

同铂类药物相似,金类药物研发主要针对的即是金配合物。金类配合物中心金原子的化合价有多种,从-1价到+5价。尽管金原子的化学性质非常稳定,但当有一些结构及性质很稳定的配体存在时,金原子可自氧化形成不同价态的金离子。其中关于+1价和+3价金配合物[即Au(I)和Au(Ⅲ)]的研究报道较多,而-1、+2、+4和+5价态金配合物的研究则很少。金配合物中心金离子的特殊电子结构使其在氧化还原反应中非常活跃,通过氧化还原反应,金配合物可与细胞内的还原性生物大分子发生相互作用,发挥细胞毒作用。


①Au(I)~“+1价金配合物”

Au(I)主要包括上述用于风湿病治疗的金诺芬及其衍生物。首先,Au(I)为d10闭壳层电子结构,整个分子处于氧化状态。Au(I)主要有3种几何构象,即双配体的线性结构、三配体的平面结构和四配体的四面体结构。Au(I)中的金离子属于软酸,因而与一些软碱配体亲和力高,例如S、氰化物、膦配体或一些中性配体等。硫醇基结构的金配合物与膦配体形成的金配合物相比化学稳定性较差,生理条件下很快发生水合。所带配体不同,不仅配合物的化学性质会有所不同,其药动学及药效学性质也会发生改变,因此可通过修饰改造所带配体,得到理想的Au(I)。四面体结构的Au(I)与线型的金诺芬相比,很大的不同点是四面体结构的Au(I)的配体与中心金离子之间的作用力更强,所以配体不易从配合物结构中解离。

图2:当前较为关注的+1价金配合物化学结构小汇总


②Au(Ⅲ) ~“+3价金配合物”

Au(Ⅲ)与顺铂类抗肿瘤药相似,均为平面结构,且Au(Ⅲ)和+2价铂配合物[Pt(Ⅱ)]均是d8电子构型,在有机溶剂中性质稳定,一般为由4个配体组成的平面四边形结构,在生理条件下容易发生水解。Au(Ⅲ)的Au-C键长比Au(I)稍短,其结构中的金离子属于边界离子(即电负性及接受电子的能力介于硬酸与软酸之间的离子),不仅可与一些软碱配体结合,也可和氮原子等硬碱配体配位结合。Au(Ⅲ)一般可以分为4类:经典的Au(Ⅲ)、卟啉结构类Au(Ⅲ)、有机金属类Au(Ⅲ)以及双核Au(Ⅲ)。


经典的Au(Ⅲ)结构中往往存在Au-N键、Au-S键或Au-X键(X为Cl或Br),Au-X键相对于Au-N键和Au-S键而言,反应活性更高,在生理条件下易水解;卟啉结构的Au(Ⅲ)很难被还原转化成Au(I),且中心金离子很难从结构中释放,具有完整的卟啉Au(Ⅲ)分子结构是该类配合物发挥药理活性的前提;有机金属类Au(Ⅲ)结构中总是存在1个或多个Au-C键,该类化合物在水溶液中很稳定,几乎不可能转化为Au(I);双核的Au(Ⅲ)在水溶液中稳定性很高,基本结构是以Au2O2作为桥梁,每个金离子各连接一个二吡啶。


由于Au(Ⅲ)在结构上与顺铂的相似性,引起了科学工作者极大的兴趣。人们合成了许多具有和顺铂一样平面结构的四配位Au(Ⅲ),并研究其抗肿瘤活性。结果表明,这些Au(Ⅲ)化合物对人宫颈癌、人膀胱癌、人子宫内膜癌、白血病和结肠癌等细胞株的抑制活性显著,且与Au(I)一样,Au(Ⅲ)对很多耐顺铂的细胞株也存在细胞毒作用。在肝癌、鼻咽癌等肿瘤模型动物中进行的研究表明,Au(Ⅲ)不仅可以抑制肿瘤生长,延长动物存活时间,还可抑制某些肿瘤的转移。

图3:当前较为关注的+3价金配合物化学结构小汇总


3. “金”配合物存在的问题

在体外研究方面,许多Au(I)和Au(Ⅲ)有较强的细胞毒作用,针对肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、白血病等细胞株,一些配合物的药效是要优于顺铂的,且很多配合物对顺铂耐药的细胞株同样有效。由于金配合物存在多种氧化态及多种结构的配体,其作用机制较复杂,至今仍无定论,故众多学者仍在不断对其进行探索。


DNA和RNA被认为是铂类配合物的作用靶点,因此,最初对金配合物发挥细胞毒性的作用靶点的探索也主要集中于DNA和RNA。然而更多的研究显示,体外试验中,Au(I)与DNA的作用很微弱,与一些硫或巯基的反应活性却很高;此外,虽可观察到Au(Ⅲ)与DNA结合紧密,但其可引起DNA片段化,而并非使DNA形成链内交联体,并且,Au(Ⅲ)与DNA的结合属非共价的可逆结合,因此推测金类配合物可能存在多种作用靶点。


除了机制上的不甚明确,其实最重要的问题还是毒性、安全性问题。尽管大量体外数据证明金配合物抗肿瘤作用十分显著,但相关的动物研究及临床研究方面的数据却很有限,而这些金配合物进入临床的一个极大障碍就是由于在临床前研究中表现出的严重毒副作用(如心脏毒)。金化合物的毒副作用相对而言较为严重,要使金化合物作为抗肿瘤药物应用于临床,首先要降低其毒性,就这一点上,就真的是坎坷重重......

对“金”元素的化学感觉

1.再识“金”元素

为了更好的理解金-配合物在药学方面的应用,很有必要更加深入的理解金的理化性质。金在化学元素周期表中排第79位,与铜、银是同族元素。由于金的外层d轨道电子是全充满的,并且第一电离能很大,很难失去电子,因此金的化学性质十分稳定,与大多数化学元素都不起反应,在空气中长期暴露也不会改变颜色或减弱其光泽而一直用于装饰、首饰等方面。


著名德国化学家Fürstner在2007年发表于Angew. Chem.的一篇报道中提出了金离子的“π酸性”以及相应的“亲碳活化”概念。过渡金属和烯炔类π配体形成的络合物的成键形态通常可以用Dewar-Chatt-Duncansan (DCD)模型来诠释。在这个模型里,配位键可以看作是电子给体和受体之间的相互作用。在金催化化学领域里,金元素与碳碳叁键配位而引发的反应更具有其独特性,当然它对碳碳双键的活化也受到了一定的重视,特别是对联烯烃的活化拓展了联烯化学。炔烃对于金离子而言是很好的σ给体,同时又是较弱的π受体;这4层作用综合决定了炔烃的电子云密度向金离子转移,也就体现出了金的π-酸性和对炔烃叁键的活化作用。


除此之外,从头计算还表明,金通过其d电子的反馈作用稳定了反应过程中形成的不稳定的卡宾。很多实验数据表明,金卡宾不具有碳金双键的特征,而应当更恰当的描述为金链接的碳正离子。由此,在反应最先引发的时候,金催化剂表现出对叁键的“拉”作用,碳碳叁键的电子云密度向金配体转移,而在反应的过程中金的特殊的d电子反馈作用,也就是“推”作用极好地稳定了卡宾。这类缺电子的卡宾极易发生类似频哪醇重排类型的1,2-迁移,从而推动串级重排反应。

图4:AuLn和炔的复合、反式质子化以及金催化的推拉反应


2.金非常“火”的特性~催化

近年来,不论是国外还是国内,药学界期待的是寻找到更好的金-配合物,以期得到候选药物进入临床开发,而化学界更多的是探索金在有机反应中的催化作用,且研究较多。以下为常用的金催化剂。

图5:常用的金催化剂


①烯炔环异构化反应

在烯炔结构共同存在下金催化剂优先活化叁键,而烯烃部分则成为亲核试剂;该异构化反应催生了一系列广泛的研究,产生了许许多多的不同反应途径,极好地体现了金催化化学合成的分子多样性。

图6:金催化的烯炔环异构化反应(不好控制...)


②炔丙酯重排反应

简单的炔丙酯会因为炔末端取代的不同给出不同的反应性:1,2-迁移和1,3-迁移;前者通过金离子的电子反馈能力形成金卡宾,可以进一步和一个卡宾受体比如烯烃进行环丙化加成反应;后者则通常给出联烯烃中间体,它可以进一步被金催化剂活化,形成金链接的烯丙基碳正离子,该中间体可以引发其它串级反应,给出非常有合成价值的分子结构。

图7:金催化的炔丙酯重排反应


③碳氢活化

目前金催化的碳氢活化反应机理还很模糊,而通常反应的结果是类似傅克产物,因此,在一篇金化学综述里将碳氢活化和金催化的傅克反应放在一起讨论。虽然有一些反应使用强的Brnsted酸不能完成转化,但很多例子表明Brnsted酸也能催化同样的反应。

图8:金催化的碳氢活化


④类Suzuki反应

Angew. Chem.的一篇论文代表了金化学未来发展的一大趋势:让金也能做类似钯催化的偶联反应,代表反应如下:

图9:金催化的类Suzuki反应


⑤双重催化

将金对叁键独特活化能力和其它不同类型的催化反应结合起来,比如和有机小分子催化的反应结合起来,从而“一锅法”合成较为复杂的结构分子;而金催化剂其优异的化学选择性和官能团包容性保证了这一策略的实施。

图10:金参与的双重催化

小感

笔者是以一名药物合成人员的视角去学习金的相关知识,通过研究文献发现,许多金配合物不仅具有较好的药效,更是具有非常“漂亮”的化学对称结构。不过,药物更为看重的是安全性、有效性,而绝不是化学结构的对称性,正如金类药物当下最重要的就是解决毒副作用,可毒副作用这个东西又是极难在主客观方面成功预见的。但通过对大量化学结构的感觉,加之对金元素及其在有机化学方面的总结,相信从药物化学的角度来说,还是有助于金类药物的设计与开发的。当下,尽快寻找到安全有效的先导金配合物,迫在眉睫,毕竟细胞毒类抗肿瘤药物的市场是巨大的,金类药物的开发是很有必要的,希望科学家们能够早日合成出治疗作用更强、毒副作用更小的金配合物,早日开启肿瘤治疗的“金色大道”。


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