盘点HIV在研药物及最新研究动态

虽然在2017年过去的几个月里并无全新HIV药物上市，但也有一些早期新药阶段的数据发布，这似乎也是一种乐观的迹象，毕竟HIV仍然也是一个很有潜力的市场。虽然，目前抗逆转录病毒疗法(简称ART)是一种安全有效的治疗手段，但谁不希望每一种疾病的治疗手段继续向更好的方向发展呢？即便是药丸变得小一点、给药次数少一点、价格更便宜一些(虽然HIV国内部分药物免费)等，当然疗效更好一些、副作用低一些就最好了。除了ART手段外，免疫细胞治疗、特异性抗体治疗、基因剪切疗法等也都在临床中，或许这些技术手段能够为艾滋病感染者实现功能性治愈或者根本性治愈。

目前抗HIV药物主要包括一些常规的靶点抑制剂，如：蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂(INSTIs) 、核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)、核酸类反转录酶抑制剂(NRtTIs)，非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)、融合进入抑制剂等；也有一些针对新靶点和作用机制开发的药物，包括衣壳抑制剂和单克隆抗体抑制剂，以及一些组合用药策略。更重要的是，对于多重耐药(MDR) HIV患者来说一些其他新类型的抑制剂：单克隆抗体、进入抑制剂(entry inhibitors)、成熟抑制剂(maturation inhibitors)、衣壳抑制剂(capsid inhibitors)希望能够带来不一样的治疗效果。

 Fig1. Targets in the HIV lifecycle

2017年上市和注册药物

在2017年过去的几个月中并无创新性HIV药物上市，上半年HIV药物动态主要集中在一些新规格、新组合用药、扩大适应症和上市范围等的申请和批准。

GS-9883/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺富马酸

Gilead分别于今年6月份和7月份向FDA和EMA提交了每日一次固定剂量组合的新复方制剂，用于治疗成人HIV-1感染。该组方包括新型在研的整合酶抑制剂(INSTIs)药物GS-9883 (bictegravir；B)以及恩曲他滨(FTC；F)和替诺福韦艾拉酚胺富马酸(TAF)，其中含Bictegravir(50mg)、恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺富马酸 (200/25mg；FTC/TAF) 。最新的两项3期临床实验结果已在7月23-26 召开的第九届国际艾滋病会议上公布。

该两项3期临床研究分别为B/F/TAF vs 度鲁特韦/阿巴卡韦/拉米夫定、B/F/TAF vs (度鲁特韦 +恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺富马酸)；在为期48周的试验中，B/F/TAF均显示非劣性(92.4% vs 93.0%；89.4% vs 92.9%)，并且具有较好的安全性和耐受性。

Ibalizumab

Ibalizumab (TMB-355)是针对艾滋病病毒进入开发的单克隆抗体，通过抑制CD4受体阻断HIV的进入，属于进入抑制剂(entry inhibitors)。目前中裕新药获Genentech授权引进开发，在一个小型的3期临床试验中，初始剂量给予2000mg，之后每周800mg，在24周给药治疗结束时，43%的患者病毒量已降至无法侦测级别。在安全性方面，除1例发生免疫重建炎症综合征外，无其他严重不良反应，具有较好的安全性。在早期的临床2b试验中，Ibalizumab也显示了对多重抗药性艾滋病病毒的强大抗病毒能力。

3期临床药物

多拉韦林

多拉韦林(Doravirine)是默克公司开发的用于治疗HIV感染的临床研究药物，属于非核苷类反转录酶类抑制剂(NNRTIs)，目前正在进行多个3期临床研究，包括联合组方用药方案；早期研究代码为MK-1439A，为每日一次用药，可伴或不伴食物使用，主要针对常见的第一代NNRTI突变(K103N, Y181C, G190A和E138K)。

在为期48周的734名受试者参与的3期临床试验中，考察固定剂量组合的doravirine/ lamivudine/ TDF有效性，在第48周，接受研究药物患者中84.3%(307/364)达到了HIV RNA小于50c/mL，接受EFV/FTC/TDF的对照组为80.8% (294/364)，证实相对对照组，固定剂量的研究药物疗效的非劣性。安全性方面，受试组较对照组较少发生头晕、睡眠障碍以及神经精神事件，具有较好的安全性和耐受性。

Darunavir/Cobicistat/FTC/TAF- FDC

D/C/F/TAF是第一个基于单片剂固定剂量组合的HIV蛋白酶抑制剂，分别含darunavir (D 800mg)，cobicistat (C 150mg)，emtricitabine (F 200mg) and tenofovir alafenamide (TAF 10mg)，每日一次用药，目前在进行两个3期临床研究。

在一项为期48周的非劣效性研究，评估切换到D/C/F/TAF方案(n=763)与继续使用PI加F/TDF方案(n=378)相比较的疗效和安全性。累积病毒学反弹率为1.8％ (n=14)，对照组为2.1％ (n=8)，在第24周时分别有10/14和5/8的病人得到抑制(<50c/mL)，并且没有确认的反弹(VL=200c/mL)。在第24周，定义为VL<50c/mL的病毒学抑制率分别为96.3％(D/C/F/TAF组)和95.5％(对照组)，没有发生任何抗病毒失败或药物耐药性停药事件。24周的安全性相似，3-4级不良事件(AE)的发生率低(D / C / F / TAF 4.5％ vs 对照4.5％)，严重AE(2.6％ vs 3.2％)和治疗停药(总体为2.9％ vs 2.9％；由于AE，1.4％ vs 1.1％)。最常见的AE (≥5％的双臂)是：鼻咽炎(7.6％ vs 6.6％)，URI (6.3％ vs 6.3％)，维生素D缺乏症(5.5％ vs 5％)。没有发生病例死亡事件。

PRO140

PRO140通过抑制病毒进入达到保护健康细胞免受病毒感染的一类新的艾滋病毒/艾滋病治疗抑制剂。PRO140是针对CCR5的完全人源化的IgG4单克隆抗体，由于CCR5是HIV用于进入T细胞的分子门户，通过结合CCR5阻断了HIV (R5)亚型进入T细胞，重要的是，PRO140似乎不会干扰CCR5介导免疫反应的正常功能。令人不解的是：尽管授予了快速通道认证，但PRO140的开发研究已经进行了十多年。

最新的3期临床研究数据是在CROI 2017公布，部分患者在停止抗逆转录病毒治疗后转为PRO140单一疗法。 PRO140使用每周给药350毫克自体皮下注射PRO140，10人(n=16)持续不可检测的病毒期限长达两年。据CytoDyn官网披露，PRO140可能在治疗和预防艾滋病毒方面有很多潜在的作用，包括：患有单一或多重耐药性病毒的患者、患者难以遵守日常用药方案、患者耐受现有疗法不佳、患有器官功能受损的患者，包括HCV共感染等。

2期临床药物

UB-421

UB-421为联合生物开发的具有广泛中和活性的mAb，通过与CD4细胞受体CDR2区域结合，阻断艾滋病病毒侵入，属于进入类抑制剂，对HIV病毒产生优越的抑制效果，也不易产生抗药性，且实验数据显示此抑制不会干扰CD4的免疫功能。

目前，UB421已完成临床1、2期实验，尚未开启临床3期。UB-421可抑制多种(800余株)临床分离的HIV病毒株，在临床实验中显示UB-421可降低患者HIV病毒量100 ~ 1000倍，优越于多数上市抗艾滋病药物。

VRC01-mAb

VRC01是另一种具有广泛中和活性的mAb，同样靶向CD4结合位点，阻断艾滋病病毒侵入，与UB-421一样属于进入型抑制剂。目前，部分临床1期、2期实验处于招募患者阶段，实验仍在进行中。

但在IAS2017大会上公布的一项VRC01临床试验数据显示，在急性艾滋病病毒感染中启动抗逆转录病毒疗法与接受VRC01或安慰剂治疗对比中，在ATI早期单独使用抗逆转录病毒治疗或与VRC01联用，似乎未延迟患者病毒反弹时间。

ABX464

ABX646作为一种新的作用机制的First-in-class口服小分子化合物，通过抑制艾滋病病毒复制达到治疗HIV的目的。通过阻断感染细胞中病毒RNA从细胞核向细胞中的输出，达到抑制病毒蛋白Rev的生物合成，而不影响正常生理RNA的加工，即对HIV RNA具有特异性抑制。

在首次治疗HIV时，该化合物可以降低或清除病毒毒性，从而有可能持续降低HIV病人的病毒载量。在HIV感染的人源化小鼠中，使用ABX464或HAART(高活性抗逆转录病毒治疗)治疗50天，ABX464不仅能够在50天的治疗期中降低病毒载量，而且还能够治疗停止后6周维持低病毒载量。相比之下，在ART治疗的小鼠中，病毒载量在停止治疗后14天内完全反弹至预处理水平。这个数据表明，ABX464正在改变HI-Virus与免疫系统控制之间的平衡。

1期或临床前药物

MK-8591

MK-8591属于Merck开发的一类长效NRTTI，允许一周给药一次，目前已完成一项临床1期研究。单次10mg剂量MK-8591可抑制HIV病毒表达至少10天。

MK-8591对HIV-1亚型和HIV-2均有活性，包括抗NRTI突变K65R和Q151M。在IAS 2017大会上公布的动物实验数据显示：采取给予HIV感染者每周10mg相同给药剂量的方法处理过的猕猴与对照组相比，显著降低感染几率(41.5倍，P＜0.0001)。证实MK-8591是一种非常有效的NRTTI，以人体内容易实现的细胞内活性药物浓度可以保障在SHIVC109P3 / RM模型中免受重复的低剂量IR攻击。

GS-CA1

GS-CA1为First-in-class的皮摩尔衣壳抑制剂，是人外周血单核细胞中HIV复制的高效抑制剂。GS-CA1可以抑制HIV病毒复制循环的多个位点，对当前多种抗逆转录药物抗性病毒和多数HIV病毒亚型均有抑制作用，该药物为吉利德开发，目前处于临床前阶段，GS-CA1显示出较高的代谢稳定性，并且在单次皮下给药后显示延长的临床前药代动力学特征，维持靶血浆浓度超过10周。预计2018年将开展相关临床试验。

Fig2. The inhibition of capsid inhibitors during HIV replication

限于篇幅和个人能力，仅摘取了部分2017年HIV在研药物的开发动态和进展。文中不足及错误之处，敬请批评指正，欢迎交流。

参考文献

1.HIV pipeline 2017

2. https://clinicaltrials.gov/

3. 各公司官方网站

4. IAS2017会议报告摘要

声明：

本文由药渡头条投稿作者撰写，观点仅代表作者本人，不代表药渡头条立场，欢迎交流补充。联系方式：010-82826195 转8048

如需转载，请务必注明文章作者和来源

投稿详情请点击“6-7月 | 王牌写手获奖名单”