非胰岛素类抗糖尿病药物盘点
据国际糖尿病联盟(IDF)称，全球糖尿病患者人数已超4亿，中国患者已经超过1亿，并且糖尿病的患病率逐年上升，预计到2040年，全球糖尿病患者数将增至6.42亿。目前，非胰岛素类降糖药物被分为8类，包括：磺酰脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1)激动剂、二肽基肽酶- 4 (DPP-4)抑制剂、胰岛淀粉样多肽类似物等。它们大多用于2型糖尿病，并且是口服的，这样的好处是它们可以与其他类药物联合使用，有些可用作固定剂量组合(如格列本脲加二甲双胍，格列吡嗪加二甲双胍，罗格列酮加二甲双胍，罗格列酮加格列美脲等)，联合治疗可以用于不能用一种药物控制病情的患者。
磺酰脲类
磺酰脲类药物是第一种可以口服的降糖药物，适用于2型糖尿病患者。磺酰脲类药物通过阻断胰岛β细胞中的ATP敏感性钾通道来刺激胰岛素释放，降低钾通透性。这导致细胞去极化并增加钙进入细胞，增加胰岛素分泌。对于缺少胰岛β细胞的1型糖尿病，磺脲类药物在1型糖尿病患者中不起作用。第一代磺酰脲类药物已很少使用，包括甲苯磺丁脲、氯丙酰胺和甲磺酰胺等。由于该类药物会出现严重的低血糖症状，所以出现了第二代磺酰脲类药物，包括格列美脲、格列本脲、格列吡嗪和格列齐特等。它们的安全性比第一代药物有了长足的进步。
格列奈类
格列奈类药物与磺酰脲类药物作用机制相似，都是通过增强胰岛β细胞的敏感性增加胰岛素的释放。代表药物有瑞格列奈、那格列奈等。格列奈类药物的不良反应同样会发生低血糖现象，有些服用者会产生视力模糊、焦虑、嗜睡、心跳加快等症状。
双胍类
二甲双胍通过减少肝脏中的葡萄糖的产生、增强胰岛素对肌肉和脂肪的作用来增加对葡萄糖摄取。它对胰岛素的释放没有影响，因此不会引起低血糖。二甲双胍主要用于治疗2型糖尿病。
二甲双胍还减少了小肠中葡萄糖的吸收，也可能降低胰高血糖素水平。其降血糖的有效性与磺脲类药物相当，它还降低与糖尿病相关的心血管疾病的风险。二甲双胍也可以降低血浆甘油三酯水平，并可以预防体重增加，但二甲双胍并不是减肥药，想利用它用作减肥的人们可以考虑其他方式。它的不良反应包括腹泻、腹部不适、食欲减退、咳嗽、发热、寒颤等。
噻唑烷二酮类
噻唑烷二酮类药物可以与过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPAR-γ)结合，并调控糖代谢与脂代谢的基因，增加脂肪和肌肉细胞对胰岛素的敏感性，从而促进葡萄糖的摄取。此外，它还可以降低肝脏葡萄糖的产生。噻唑烷二酮不会增加胰岛素分泌，却可以降低血糖浓度，但它不会引起低血糖，其对葡萄糖控制的作用与磺酰脲或二甲双胍相似。代表药物有罗格列酮和吡格列酮。
噻唑烷二酮类也改善了脂质分布，因此可用于高胆固醇血症的2型糖尿病。它可以增加HDL胆固醇，但对甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的影响不明显。吡格列酮比罗格列酮更显著地降低甘油三酯，并已显示减少心肌梗死和中风等主要心血管事件。噻唑烷二酮类药物的不良反应包括液体潴留、体重增加和贫血等。
α-葡萄糖苷酶抑制剂
该类药物抑制α-葡萄糖苷酶的活性，从而阻止葡萄糖吸收。其适用于不进行保守管理(饮食+运动)的2型糖尿病患者，不建议非糖尿病患者将其应用于减肥。代表药物包括阿卡波糖和米格列醇。
由于α-葡萄糖苷酶抑制剂能抑制碳水化合物分解为葡萄糖，导致其在肠道中存留，进而被肠道细菌分解，引起胃肠道副作用，如胀气和腹泻。如果患者使用α-葡萄糖苷酶抑制剂发生低血糖，可以额外补充葡萄糖，因为这类药物能阻止多糖的消化，补充单糖可以逆转服用α-葡萄糖苷酶抑制剂造成的低血糖现象。
胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1)激动剂
GLP-1通过响应葡萄糖的摄入刺激胰岛素的分泌。GLP-1类似物增强葡萄糖介导的胰岛素分泌并抑制餐后胰高血糖素释放，也可能导致食欲减退和胃排空缓慢。
艾塞那肽是从美洲希拉毒蜥的唾液中提取的39肽，增加胰岛素敏感性，且不易被降解，其血浆半衰期较长，N端氨基酸残基与天然GLP-1高度同源。利拉鲁肽与艾塞那肽在结构上有细微差别：34位Arg被Lys替代，且在26位的Lys上增加了一个16碳的侧链，侧链是通过谷氨酰基连接到Lys26上的，该衍生物在体内可借助酰胺键与血浆白蛋白形成复合物，从而延缓了肾脏的代谢清除, 半衰期可达10h。艾塞那肽和利拉鲁肽仅适用于2型糖尿病患者。
DPP-4抑制剂
DPP-4又称为T细胞表面抗原CD26，是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶。DPP-4在肠道中表达最高，在肝脏、胰腺、胎盘、胸腺也有表达。DPP-4的主要作用是分解体内的蛋白质，能分解一种由肠道细胞分泌的GLP-1。
DPP-4抑制剂类药物通过抑制DPP-4酶，增加肠降血糖素(GLP-1和GIP)的循环水平，这也导致胰岛素对葡萄糖的敏感性增加和胰高血糖素浓度的降低，从而降低血糖浓度。目前上市的DPP-4抑制剂主要有5种，分别为西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀和苯甲酸阿格列汀。
在DPP-4抑制剂中，已报道的不良反应包括过敏反应、血管性水肿、皮疹甚至史蒂文森-约翰逊综合征，更常见于西格列汀，并且该药可以引起肝酶升高，急性胰腺炎，便秘，呕吐和头痛。DPP-4抑制剂不易引发低血糖，但与胰岛素促分泌素(如磺酰脲类)联合使用时，会有可能发生。沙格列汀与上呼吸道感染，尿路感染和头痛增加有关，2014年2月，美国FDA宣称沙格列汀可能会有心脏病发病风险，其虽然可以控制血糖，但是需要为伴有心血管疾病的糖尿病人增加其他治疗手段，防止心血管疾病发病风险的提高。而百时美施贵宝否认沙格列汀会导致心血管疾病风险增加，并且称沙格列汀非常安全。
胰岛淀粉样多肽类似物
胰岛淀粉样多肽是胰腺β细胞分泌的激素，它减缓胃排空并减少胃肠液的分泌从而减缓了食物的消化，使血糖水平的上升最小化，同时它还可以抑制胰高血糖素分泌，减缓葡萄糖的释放，同时增强胰岛素的作用，并降低机体对胰岛素的需求。普兰林肽模仿胰岛淀粉样多肽的作用，在进食后(餐后)控制血糖浓度。普兰林肽是目前该类药物中唯一批准的，与胰岛素联用，适用于1型和2型糖尿病患者。普兰林肽的不良反应包括头痛、消化不良、恶心、呕吐、呼吸困难、口舌肿胀、低血糖症状(如寒战，头晕，晕厥，心跳加快，烦躁，紧张，出汗，震颤等)。
参考文献：
1.Cell signalling in insulin secretion: the molecular targets of ATP, AMP and sulfonylurea
2.Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes
3.Structural requirements of guanide, biguanide, and bisbiguanide agents for antiplaque activity
4.The Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events
5.Antidiabetic Medicinal Plants as a Source of Alpha Glucosidase Inhibitors
6.Dipeptidyl peptidase IV inhibitors: How do they work as new antidiabetic agents?
7.Incretins, Diabetes, Pancreatitis and Pancreatic Cancer: What the GI specialist needs to know.
8. Structures of human insulin-degrading enzyme reveal a new substratere cognition mechanism
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