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慢阻肺(COPD)在研管线概述

2017-08-19 Cheryl 药渡

COPD概况

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种复杂的呼吸系统疾病,主要病症为气流受限及气道慢性炎症,不完全可逆,呈进行性发展。COPD是与有害气体(吸烟、空气污染)高度相关的疾病,主要发病人群介于40-50岁之间,COPD在世界范围内发病率和死亡率都很高,目前其致死率排名全球第四。不同的病因会导致不同类型的COPD,例如遗传因素(α1-抗胰蛋白酶缺乏)、环境因素(吸烟、空气污染、职业粉尘、感染等)和生活方式(饮食与运动)等(图1)。

图1 生命不同阶段COPD的致病因素


COPD的发病机制主要有以下几个方面:气道炎症、氧化应激、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、胆碱能神经张力增高等。其特征性的病理学变化(图2)存在于气道、肺实质与肺血管,其中肺实质的破坏表现为小叶中央型肺气肿,涉及呼吸性细支气管的扩张和破坏。另外还有粘液高分娩、纤毛功能失调、小气道炎症、纤维化及管腔内渗出、气流受限和气体限闭引起的肺过度充气、气体交换异常、肺动脉高压和肺心病及全身的不良反应。而COPD的诊断的金标准是肺功能检查,FEV1/FVC是COPD的一项敏感指标,FEV1/FVC<70%可以确定为持续存在气流受限。COPD的药物治疗主要分为以下几类:β2受体激动剂(长效/短效)、抗胆碱能药物(长效/短效)、抗炎症药物(糖皮质激素、PDE4抑制剂)、抗氧化剂等。

图2 COPD的病理学变化

COPD的在研管线

①CHF6297

CHF6297是一种强效的MAP激酶p38的选择性抑制剂,作为抗炎药物被开发用于治疗炎症类气道疾病。NCT02815488是其1/2期临床试验,目的在于评估CHF6297的安全性和耐受性,同时检测其在健康人群和COPD患者中单次/多次给药后的药代动力学指标。如果安全性评估过关,该试验将会在健康人群中进行LPS刺激诱导并给药观测其抗炎效果。


②GSK2269557

GSK2269557是一种高选择性的强效的PI3Kδ抑制剂,作为抗炎和抗感染药物治疗PI3Kδ过度激活的疾病。多个临床试验正在进行中,其中包括针对特发性肺纤维化、哮喘、COPD等疾病。两个COPD相关的2期临床试验NCT02294734和NCT02522299,前者已经完成,后者仍在招募患者,以期验证GSK2269557对于治疗病情急剧加重的COPD的疗效。


③AZD8871

AZD8871是一种毒蕈碱拮抗剂-β2激动剂(MABA)。目前正在开展2期临床试验(NCT0291293),以监测AZD8871对于COPD的疗效与安全性。该药物的剂型是干粉制剂,AZ公司表示他们希望该药物最终能用于COPD或/和哮喘的治疗。同时联合用药(联合吸入性皮质激素)或三联吸入剂也将逐步开发。


④CNTO7160

CNTO7160是强生(杨森)公司开发的单克隆抗体,抑制IL33结合到ST2受体(IL33受体)。CNTO7160能调节中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等炎症细胞,从而有效抑制哮喘。其关于哮喘和过敏性皮肤炎的1期临床试验(NCT02345928)在今年完成,如果安全性和耐受性过关的话,该药很可能紧接着进行COPD的1期试验。


⑤Benralizumab

Benralizumab是皮下注射的靶向IL-5的单克隆抗体,由AZ和MedImmune共同开发。在2013年完成的2期试验中,Benralizumab并未减缓病情加重/发作,但结果显示其能改善肺功能、生活质量(QoL)以及COPD症状。因此两个3期试验(NCT02138916和NCT02155660)相继进行,招募中重度的COPD患者开展随机双盲试验,预计在2018年4月完成。


⑥Tacholiquine

Tacholiquine,其活性成分Tyloxapol是一种溶黏蛋白剂,在体外具有显著的抗炎活性。一个旨在验证其溶解粘液疗效的4期试验已完成,试验结果显示经过3周的治疗,粘液细胞减少、炎症因子(IL-1β、IL-6和IL-8)下调,但由于样本量小(28名患者),并没有达到显著性差异。研究者仍然认为,Tyloxapol是安全的吸入剂,且具有抗炎的作用。


⑦TD4208

TD4208是长效的雾化毒蕈碱拮抗剂,开发用于COPD的长期管理。如今,正在开展2个重复性三期试验(NCT02459080和NCT02512510)评价TD4208对于中重度COPD的疗效。研究者宣称,该药物有望与其他吸入制剂联合用药治疗COPD。


⑧CHF5993

CHF5993是Chiesi’s的一款位于临床3期的三联干粉吸入剂(倍氯米松BDP+福莫特罗FF+格隆溴铵GB),通过增压的定量雾化吸入器给药。该试验目的对比CHF5993与氟替卡松联合维兰特罗治疗COPD的疗效,试验于今年年初完成。另外多个头对头的3期试验也在招募或进行中。该药的三个活性成分分别作用于不同的方面,其中BDP是吸入型皮质激素,具有抗炎活性;FF和GB都是长效支气管扩张药,FF是β2受体激动剂,能扩张气道肌肉,而GB是长效毒蕈碱拮抗剂,能阻断支气管平滑肌的收缩。


⑨Losmapimod

Losmapimod (GW856553)是GSK的一款口服的p38 MAPK抑制剂,能通过靶向MAPKs激活的巨噬细胞和内皮细胞而改善气道炎症。该药已进行多个COPD相关的临床试验,在针对急剧恶化的COPD的2期试验(NCT01218126)中,Losmapimod未能达到主要终点,尽管在COPD患者中耐受性良好,但未能改善肺功能。而在另一个去年完成的2期试验(NCT02299375)也面临失败。GSK在去年年底宣布终止Losmapimod在COPD适应症的开发,虽然GSK在COPD领域拥有多个产品线,但此次Losmapimod项目的失败无疑是GSK的一次重创。


参考来源:

1. Risk factors and early origins of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet. 2015 Mar 7;385 (9971):899-909.

2. Gross N. The COPD pipeline XXXIII. Chronic Obstr Pulm Dis. 2017; 4 (1): 65-70. doi: http://doi.org/10.15326/jcopdf.4.1.2016.0178

3.  www.clinicaltrials.gov

4.  www.cortellis.thomsonreuterslifesciences.com

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