浅析注射剂析晶原因及解决方法

注射剂是指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂。注射剂以液体状态直接注入人体组织、血管或器官内，尤其是静脉注射，药物直接入血，起效迅速，在危重病人的治疗中发挥重要作用，但注射剂风险较高，产品的质量要求更为严格。

可见异物与不溶性微粒是注射剂的重要质量指标，注射剂特别是输液中较大微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞、组织缺氧而产生水肿及静脉炎等；异物入侵组织，可造成巨噬细胞包围和增殖而引起肉芽肿。溶液型注射剂在运输、贮存及使用过程中药物发生析晶，可导致其可见异物与不溶性微粒不合格，因此防止溶液型注射剂析晶具有重要意义。

析晶的原理

析晶过程主要包括三个过程：首先是形成过饱和溶液，其次是晶核的生成，再次是晶体的生长。晶核生成是指在过饱和溶液中生成一定数量的结晶微粒，晶体生长则是指在晶核的基础上成长为晶体，过饱和溶液是晶核生成与晶体生长共同的推动力。

按成核机理的不同，晶核产生可分为初级均相成核、初级非均相成核和二次成核三种类型。在高过饱和度下，溶液自发地生成晶核的过程，称为初级均相成核；溶液在外在晶种(如微尘)的诱导下生成晶核的过程，称为初级非均相成核；而在含有溶质晶体的溶液中的成核过程，称为二次成核。

就多数溶液体系而言，随着温度的降低，溶液的过饱和度将升高，至某一限度后，溶质将从溶液中析出形成晶体。在温度与结晶的关系图中，有饱和溶解度曲线和过饱和溶解度曲线，将过饱和区分为介稳区和不稳定区。介稳态是排除外来晶核，在一定条件下可保持澄清状态的过饱和溶液；不稳态是即使排除外来晶核因素，经过一段时间仍然会结晶的过饱和溶液。在介稳区内，只能有极少量的晶核生成，主要是原有晶核的成长，加入晶种后，可以促使晶核的形成和生长；在不稳区内，晶核的生成与成长可以同时进行。

析晶的主要原因

(1)溶液过饱和：由结晶原理可知，溶液过饱和是结晶的主要推动力。

(2)存在外在的晶核：外在晶核的存在，可促进过饱和溶液析晶。

析晶的解决方法

1、增加药物的溶解度

药物溶液过饱和是析晶的基础，通过增加药物的溶解度，可降低溶液的过饱和度，从而防止药物析晶。影响药物溶解度的主要因素包括原料的粒径及晶型、温度、pH值及溶剂等。

(1)选择合适的原料药晶型及粒径

原料药晶型：多晶型现象在有机药物中广泛存在，晶型不同，药物的溶解度及溶解速度也不相同。无定型为无结晶结构的药物，其溶解速度与溶解度较结晶型药物大。例如新生霉素在酸性水溶液中形成无定型，其溶解度比结晶型大10倍。

原料药粒径：对难溶性药物，当粒径小于100nm时，药物的溶解度随粒径减小而增大。因此可通过微粉化，提高药物的溶解度。

(2)加入增溶剂

增溶剂是起增溶作用的表面活性剂，目前常用的有吐温80、泊洛沙姆等。吐温80多用于肌肉注射，用量一般为0.5%-1.0%，其具有降压作用，浓度为4%时有轻微溶血作用，作为静脉注射液的增溶剂时要慎用。近年来临床上含吐温80的注射剂多有不良反应发生，如作为静脉麻醉药依托咪酯、抗肿瘤药依托泊苷、多西他赛的溶剂，过敏反应发生率为5%-40%，且其引起过敏反应与其产品质量息息相关。因此，在使用时应注意产品质量及用量，尽量减少或避免使用。

(3)加入潜溶剂

潜溶剂是为了提高难溶性药物的溶解度的两种或多种混合溶剂，可与水形成潜溶剂的有乙醇、丙二醇、甘油及聚乙二醇等。如氧氟沙星注射液低温(5℃左右)存放易析晶，加入20%丙二醇增加其溶解度，可改善结晶问题；地西泮注射液以乙醇(10%)、丙二醇(40%)、水为混合溶媒，可获得澄清溶液。乙醇可供静脉或肌肉注射用，用于多种难溶性注射剂中，如氢化可的松注射液。在使用过程中应控制该类辅料的用量，丙二醇用量过大，可引起乳酸中毒、溶血等不良反应；乙醇浓度超过10%时，可能会有溶血作用或疼痛感。

(4)温度

温度对溶解度的影响，取决于溶解过程是吸热还是放热过程。当溶解过程吸热时，溶解度随温度升高而增加，当溶解过程放热时，溶解度随温度升高而减小。大多数药物的溶解度随温度升高而增加。20%的甘露醇注射液主要用于颅内高压患者的急救，为过饱和溶液，贮存温度低于15℃时，因甘露醇溶解度降低而析晶，影响抢救治疗的及时性并增大安全隐患。有研究用泡沫盒内放入丝绵包裹甘露醇全封闭的贮存方法，起到比较好的保温效果，其析晶率比室温(0-13℃)放置下低10倍。

(5) pH值

有些药物为有机弱酸、弱碱及其盐类，这些药物在水中的溶解度受pH值影响，选择合适的pH值范围，可增加药物的溶解度。如氨基酸在其等电点时溶解度小，因此当复方氨基酸注射液(L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸)pH值偏离其等电点时，可防止析晶。

2、减少晶核的存在

在过饱和溶液中投入一小颗溶质的晶体(或其它不溶性微粒)，能使过量的溶质在短时间内析晶，替硝唑注射液为接近饱和的溶液，温度较低时易于析晶，若溶液中存在替硝唑的原料晶核或可溶性的晶核存在，可导致药物析晶。因此应尽量减少晶核的存在。

(1)保证药物溶解的充分性

溶解温度及时间：10%的葡萄糖酸钙注射液为过饱和溶液，配制过程中的煮沸时间由30min增加至60min，可使析晶率由4.4%降低至1.8%。

灭菌温度及时间：药液输送过程中，溶液遇冷，加压过滤及灌装时的急速喷射都可能产生肉眼看不见的微小晶核。合适的灭菌时间会破坏晶核及微粒，使其重新溶解。10%的葡萄糖酸钙注射液灭菌温度为115℃，灭菌时间由30min增加至60min，可使析晶率由4.3%降低至0.7%。

(2)降低不溶性微粒的引入

生产环境、操作及容器：车间的空气洁净度不符合要求，所用容器、胶塞洗涤不净，过滤方法等操作不当，均可能引入具有晶核作用的不溶性微粒或可见异物。因此，应注意微孔滤膜、玻璃瓶等的处理，加强操作过程的管理。

原辅料杂质控制：原辅料的质量与注射剂中的微粒密切相关，原辅料中的不溶性杂质可起到晶核的作用，促使药物析晶，因此必须严格控制原辅料的质量。

3、其它措施

(1)运输过程

用力振荡或充分搅动过饱和溶液，或者摩擦容器的器壁，也能使过量的溶质迅速结晶出来，因此应尽量减少运输过程中的碰撞及运输时间。 

(2)冷却速度

溶解度随温度降低而减小的药物，若冷却速度过快，过饱和度迅速增加，易发生析晶。如乳酸环丙沙星注射液，灭菌结束后，于灭菌锅内缓慢降温，次日取出，可有效解决该药品析晶问题。

总结

在注射剂开发过程中，应充分考虑影响其质量的各种因素，优化其处方与工艺，严格遵守操作规程，控制运输及贮存条件，以避免注射剂析晶给临床用药带来不便及安全隐患。

参考出处：

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