第一个重磅炸弹 - 苯二氮卓类药物的研发史

“重磅炸弹”是属于制药业的一个专属概念，并不是每一个药物都能成为重磅炸弹的。一个药物要成为重磅炸弹，其销售额至少要超过10亿美元。在制药行业里，能够进入“重磅炸弹”俱乐部的每一个药物，其背后都有一些耐人寻味的故事。上世纪50年代末，由现代药理学的奠基人之一的瑞典化学家Leo Sternbach博士研发的地西泮，就是历史上第一个年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”药物。

20世纪50年代，随着神经科学和精神病学的快速发展，许多药企开始关注神经精神类药物。1954年Roche作出了一项决定，大力研发镇静药，并决定要研发出一类药效比现有的镇静剂好且结构新颖的镇静药，Leo Sternbach博士也被分派到这一战略组建的团队中。

由于该领域的研究才刚刚开始，能为他们提供的药理病理方面的信息太少，所以摆在他们面前的只有两条路：要么在已有镇静药的基础上对其进行结构修饰，要么研发出一类结构全新的镇静药。像安宁、利血平及氯丙嗪就是仿制已有镇静药而上市的镇静剂，要想在此基础上取得重大突破，实属不易，同时研究者均对药物合成有浓厚的兴趣，所以他们决定走第二条路。

Leo Sternbach博士开始希望从heptoxdiazine 3类化合物开始，因为他在克拉科夫大学做博士后助理期间就是研究该类化合物的，且该类化合物还具有以下几个特点：①相关的研究较少；②合成难度较小且有一定的挑战性；③结构易于修饰，方便后期的构效关系研究；④“看”起来具有一定的生物活性。

研究者在heptoxdiazine 3的基础上，对其进行结构修饰，合成了一系列的类似物4，并欲通过引入可能提高生物活性的叔胺基团得到一系列衍生物5。但是在第一批卤代烷和仲胺合成的40种新化合物中，始终没有发现镇静、抗惊厥的生物活性；而40个药物中的最后一个，因为团队错拿了甲胺(属于伯胺)代替了仲胺，合成后致使研究团队连将其送去活性筛选的欲望都没有了，命名为Ro-50690后，就直接被束之高阁，面临被遗弃的命运。

但在对这类叔胺衍生物的进一步研究过程中发现，结构中的氧原子很容易丢失，变成喹啉类衍生物且产率很高，跟heptoxdiazine 3的母体结构不符，所以研究者进一步猜测，他们合成的这类衍生物的结构式可能是喹啉类氧化物6，该类衍生物结构上的新颖且易得极大的引起了他们的兴趣，随后他们又合成了一系列该衍生物，但是药理学实验却令人遗憾。但是他们已经有了进一步的设想，即将该氧原子去掉或还原喹啉环的碳氮双键。

由于几年内，在该领域均未取得重大进展，罗氏上层决定暂时把重心放在抗生素的研发上，所以公司上层解散了Leo Sternbach博士团队，并要求他们彻底的清扫实验室，他们的进一步设想也就因此而搁浅。在清扫实验台时，研究员Earl Reeder注意到一个命名为Ro-50690的化合物，并猜想其结构式为衍生物8，大约有一百毫克，其盐酸盐的晶型很好，该化合物早在1955年就已经合成出来了，但是并没有提交给药理部进行活性研究，于是Leo Sternbach博士抱着试试看的心态，把它送给了药理部，并没有抱多大的希望。但没有多久，药理部反馈一系列令人振奋的信息：这一化合物有镇静、抗焦虑、松弛肌肉的作用，比市场上的安宁、巴比妥等效果都要好，于是罗氏公司决定以意外失误而获得的Ro-50690为先导化合物做进一步的深入研究。

由于那时候，核磁和质谱尚未问世，所以他们只能以紫外和红外对衍生物结构进行确定，但是发现化合物8的紫外吸收及红外谱图与原料7的紫外吸收及红外谱图完全不同，与其他的喹啉类氧化物亦不一样。于是Leo Sternbach博士团队决定对该化合物的元素进行分析，以便完全确定其结构。

首先他们利用三氯化磷脱掉氧原子后再在酸性条件下，进一步水解得氨基二苯甲酮、甘氨酸及甲胺，而等摩尔量的甘氨酸和甲胺只可能来自苯二氮卓类衍生物，不可能来自其他结构或同分异构体，所以Leo Sternbach博士确定命名为Ro-50690的化合物应该为衍生物9，而非衍生物8。反应机理研究显示，可能是氮氧原子的邻位碳原子带正电，更利于甲胺的进攻，而非简单的取代反应。于是Leo Sternbach博士团队合成了一系列的同类衍生物11，但是活性均比化合物9差。由于衍生物9的活性高且副作用小，临床试验进展非常顺利，并很快生产上市，命名为氯氮卓又叫利眠宁。临床试验表明，氯氮卓有类似巴比妥的抗惊厥作用，但催眠作用较弱。42家医院中，包括慢性酒精中毒的众多精神和神经性疾病的患者接受了氯氮卓的治疗。患者的焦虑、紧张情绪得到了显著缓解。氯氮卓可以治疗感情混乱而不会影响到人的思维能力。帮助人们缓解上瘾情形。1959年，2000名内科医师用它治疗了2万名病人，效果显著。1960年，衍生物9以氯氮卓(Librium)为商品名在英国上市。随后在世界范围内上市，并且销量节节攀升，迅速成为重磅炸弹品种。

稳定性试验发现，衍生物9的水溶液和混悬液极不稳定，主要原因是2位碳原子及其氨基侧链，所以Leo Sternbach博士决定利用弱酸对其进行水解，令人兴奋的是水解产物11的镇静作用与化合物9相当，进一步利用三氯化磷去掉氧原子后得衍生物12，其镇静活性略有提高，这一结构上的改变为后续的构效关系研究拓宽了道路。

在衍生物12的基础上，Leo Sternbach博士及其团队对其进行了全面的构效关系研究，构效关系研究表明：A环：在7位，引入吸电子基团如NO2、CF3等可增强衍生物的生物活性，而引入给电子基团如甲基、甲氧基等则使活性降低，而在其他的位置引入基团则活性均降低。B环：在1位上引入甲基则活性增强，而引入更大的基团时则活性降低，如引入正丁基时则没有生物活性。C环：在2′位引入卤素时(如F、Cl)则使衍生物的活性增强，而在4′引入取代基则活性降低。

罗氏公司在研发苯二氮卓类镇静药的过程中，合成了3000个相关的化合物，但只有氯氮卓9和地西泮13两个获得了成功。1963年，Diazepam (Valium安定)地西泮上市，成为了历史上第一个年销售额10亿美元的“重磅炸弹”药物。谈起这一首个重磅药物，美国报纸说它使得充满焦虑的美国主流社会以半娱乐心态服用药物的文化获得松绑。

惠氏公司也在氯氮卓的基础上，开发出了奥沙西泮(Oxazepam)。而睡眠障碍由硝基安定治疗，商品名Mogadon，于1965年引入。替马西泮于1969年引入。盐酸氟胺安定，商品名Dalmane，于1973年上市。到了1983年，共有17种苯氮卓类药物上市，年销量超过了30亿，而今天已经有29种同类药物上市了。对于焦虑、失落、失眠和压力大等症状，药物需要长期服用，甚至要数年。到1970年代，苯氮卓类药物成为临床上最常用的处方药，估计有5分之一的女性和10分之一的男性都服用它们。

总之，地西泮(Diazepam)正是研究者正视偶然化学实验失败和偶然的失误而执着开发成功的镇静药，是历史上第一个年销售额超过10亿美元的“巨磅炸弹”级的药物，同时也是抗焦虑活性的“金标准”。历史总是充满着偶然与必然，但机会是留给那些有准备的人；而好奇心、观察力、创造力与探索精神成就了传奇药物，成就了传奇的科学人生。也正因为地西泮及不断涌现同一家族药物使Roche公司进入制药工业巨人的行列。正所谓千淘万漉虽辛苦，吹尽狂沙始“安定”。

资料来源：

Leo H. Sternbach. The Benzodiazepine Story. Journal of Medkina1 Chemistry，1978，22 (1): 1-7. 

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