ANDA：基于FDA对杂质要求的思考

FDA拒收三个标准

2016年08月，FDA发布“Refuse to Receive for Lack of Justification of Impurity Limits”最终版指南，其中提到FDA拒收关于杂质方面的三个标准：

①failing to provide justification for proposed limits in drug substances and drug products for specified identified impurities that are above qualification thresholds；

②failing to provide justification for proposed limits for specified unidentified impurities that are above identification thresholds；

③proposing limits for unspecified impurities (e.g.，any unknown impurity) that are above identification thresholds.

大意为：

①FDA拒收原料药或制剂成品中特定已知结构杂质的拟定限度超过质控限度(QT)；

②FDA拒收特定未知结构杂质拟定限度超过鉴定限度(IT)；

③非特定杂质拟定的限度超过IT (Q3B中明确指出超过鉴定限的降解产物需进行定性分析，确定其化学结构)。

特定杂质&非特定杂质

特定杂质(Specified Impurity)：是指在质量标准中分别规定了明确的限度、并单独进行控制(有相应的可接受标准限度)的杂质。特定杂质包括结构已知的杂质和结构未知的杂质。对于结构未知的杂质，为便于在标准中进行指认，一般采用代号(如未知杂质A等)或合适的定性分析指标(如相对保留时间为0.8的杂质)加以区分。

非特定杂质(Unspecified Impurity)：是指在质量标准中未单独列出，而仅采用一个通用的限度进行控制的一系列杂质，其在药品中出现的种类与几率并不固定。它的可接受限度采用常规限度标准，可理解为其它杂质，没有在质量标准中单独提到。

关于特定杂质和非特定杂质的区别可参考替米沙坦EP药典的描述(见下图)：

EP药典将替米沙坦杂质A、B、C、D定为特定杂质，杂质A、B、C的结构能确定，杂质D的结构为未知结构，未鉴定，因此，杂质A、B、C属于特定已知结构的杂质，杂质D属于特定未知结构的杂质；非特定杂质采用其它杂质控制(不在质量标准中单独列举或提到)。

报告限度RT、鉴定限度IT、质控限度QT

报告限度(Reporting Thresholds，RT)：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据；

鉴定限度(Identification Thresholds，IT)：超过此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构；

质控限度(Qualification Thresholds，QT)：质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分的依据。

下图是ICH关于成品中降解产物的限度计算方法，其中，最大日服用量为每日摄入的原料药的最大数量，可在公开的说明书labeling中查询到。

鉴定限度IT和质控限度QT有两个判断指标，一个是以百分比形式，一个是以每日摄入总量(Total daily intake，TDI)形式，实际计算过程中取最低值作为判断标准。

例如，一个最大日服用量为50mg的药物，根据ICH指南，报告限度RT为0.1%；鉴定限度IT为0.2%或2mg TDI，其中50mg的0.2%为100 ug < 2mg TDI，因此鉴定限度IT为0.2%；质控限度QT为0.5%或200ug TDI，其中50mg的0.5%为250ug > 200ug TDI，因此质控限度QT为200ug。

所以，上图中，杂质A和杂质B符合鉴定限度IT和质控限度QT的要求，杂质C符合质控限度QT的要求、但不符合鉴定限度IT的要求，而杂质D均不符合鉴定限度IT和质控限度QT的要求。 

ANDAs杂质标准的建立

FDA原料药和制剂杂质指南中指出：建立杂质标准首先考虑的是该杂质是否是USP中的特定杂质：如果USP中对它有指定限度，那么，我们的对该杂质的拟定标准不能高于官方药典标准，高于药典标准则需要有充分的证明，必要的时候可向USP提出修改该杂质的可接受标准；如果USP中没有对该特定杂质指定限度，那么它就应该与RLD进行比较，最终对其制定的可接受标准应与RLD检测到的水平相似，特殊情况除外。

对于非特定杂质，其限度不应超过ICH Q3A的鉴定限度。

IT、QT不符合的

FDA指南中指出：如果仿制药产品中含有超过质控限度QT的特定已知结构杂质或含有超过鉴定限度IT的特定未知结构的杂质，那么，ANDA应该对这些杂质拟定限度，同时用一些数据支持拟定限度的合理性：

①检测到的杂质水平和拟定的杂质限度不应超过RLD检测到的水平；

②杂质是主成分的重要代谢产物；

③检测到的杂质水平和拟定的杂质限度应当有文献支持；

④检测到的杂质水平和拟定的杂质限度不应超过已被毒性试验研究充分评估的水平

FDA将遵从§314.101(d)(3)中的相关法则，如果ANDA中含有特定已鉴定杂质限度超过QT或特定未鉴定杂质限度超过IT，但缺少数据支持或证明其合理性，FDA将对其采取拒收。如果非特定杂质拟定的标准限度超过IT，FDA也将对其进行拒收。

上述内容仅为小编个人的理解与体会，如与实际有偏差，欢迎各位同行的批评与指教。

参考资料：

1. ANDA Submissions - Refuse to Receive for Lack of Justification of Impurity Limit；

2. ANDAs: Impurities in drug products

3. ANDAs: Impurities in drug substances

4. ICH Q3A (R2)、Q3B (R2)

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