申请美国首仿药的核心游戏规则
绪论
1984年美国颁布的《药品价格竞争与专利期补偿法案》(Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act，Hatch-Waxman法案)首次提出首仿药的概念。Hatch-Waxman法案规定，第一个向美国食品药品管理局(FDA)递交简化新药申请(Abbreviated New Drug Application，ANDA)的申请者，同时证明该申请“不侵犯原研药专利或证明原研药相关专利无效”情况下，FDA在审批申报资料符合要求后，将授予其180天的市场独占期。在180天的市场独占期内，首仿药企业将和原研药公司共享市场；首仿药常通过比原研药便宜20%-50%的策略迅速侵蚀原研药市场份额，在市场被其他仿制药充斥之前确立其主导地位。鉴于首仿药能够为仿制药公司带来巨大的收益，越来越多的仿制药公司纷纷加入这场首仿盛宴。本文将重点介绍申请美国首仿药将会遇到的核心游戏规则。
Hatch-Waxman法案
为平衡原研药企业和公众健康之间的利益，1984年美国众议员Waxman和参议员Hatch联合提出Hatch-Waxman法案。该法案补偿了原研公司因临床试验、FDA审评等因素导致新药上市后专利保护期受损的问题；同时为了加速让公众以较低成本获得新药的利益，Hatch-Waxman法案开辟绿色通道，鼓励仿制药企业对专利到期后的原研药进行快速仿制(甚至对仍处于专利保护期内的原研药进行专利挑战)。Hatch-Waxman法案在平衡各方利益方面，取得巨大成功，极大推动了美国创新药和仿制药的发展，公众成为最大的受益者。Hatch-Waxman法案主要包括如下方面：
原研药的专利期补偿机制：适度延长原研药厂家的专利期，以弥补临床实验、FDA审评所导致的专利时限的损耗；
仿制药的“Bolar例外”条款：仿制药公司可在原研药的专利期内，在符合FDA的法规情况下，可对原研药进行仿制开发而不会被认为侵权；
首仿药的180天市场独占期：在原研药专利期内，鼓励仿制药公司对原研药相关专利药进行挑战；对第一个挑战专利成功并且仿制药申报资料符合FDA要求的，FDA授予其180天的市场独占期。
Hatch-Waxman法案极大地简化了仿制药的申报流程。较原研药，仿制药申请人不需要提供临床前药理毒理数据，不需要做临床I，II，III实验；仿制药公司仅需向FDA提供资料证明其在药学上与参比制剂(RLD)等同；一般通过做24-36例临床对照实验，证明仿制药同参照药(RS)之间的生物等效性即可。
为了便于首仿药公司对专利药提出专利挑战，Hatch-Waxman法案开创性的在原研药品注册审批过程中引入了专利链接机制，通过一系列法案(见表1)，建立了一套完整的专利链接制度体系。
FDA和PTO的专利链接
美国药品专利链接制度是指仿制药批准上市和新药专利期之间相“链接”，将FDA和USPTO的职能进行“链接”。在美国，有两大机构与原研药批准和专利保护密切相关：美国专利商标局(United States Patent and Trademark Office，USPTO)和美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)。USPTO负责审核和授予药物的相关专利，确保在专利期内仿制药不能随意上市销售；而FDA负责评估药物的申报资料，在确保药物安全、有效和质量可控的条件下，批准药物上市。仿制药在提交上市申请时需要证明其不会侵犯原研药的专利。
原研药的专利延长
原研药的专利延长制度是对原研药因临床试验、FDA审评或由于PTO审查延误等所损耗的专利期予以一定补偿的制度。该制度通过适度延长原研药的专利独占期，让原研药公司能够在新药上市后获得丰厚的收益，进而充分调动制药公司开发新药的动力。原研药的产品专利、用途专利和制备专利均可向PTO申请专利延长，但同一药物只能申请一次专利期的延长。药品专利期延长(Patent Term Extension，PTE)制度主要包括如下内容：
新药专利未延长过专利期，且待延长的专利未过期；
原研药公司必须在FDA批准新药上市后60天内向PTO递交专利期延长申请；
FDA协助PTO确定新药是否符合专利延长期的标准，同时通知PTO和申请人；
PTO负责确定专利延长期，专利期最长可延长5年；从药品批准之日起计算，专利剩余期+专利延长期总计不能超过14年；
若由于申请人未尽到应有的义务而导致专利期损耗，该专利损耗的时间将不计入专利期延长。
原研药企业通常会选择将PTE加在其中一项核心的化合物专利，以保证最大效力的延长新药的市场独占权，获取最大的新药收益。需要注意的是，PTE的确定及授予有时是一个漫长的过程，因此仿制药企业研发产品时，尤其是首仿药的申报者需时刻关注原研药的专利状态，以便做好应对措施。
首仿药180天市场独占(Market Exclusivity)
药品相关专利由PTO授予，与一系列广泛的药品专利权利主张有关；而市场独占期是FDA批准的原研药的独占市场期限，该药品可以有专利，也可无专利。对符合条件的原研药，FDA批准原研药上市的同时给予其一定期限的市场独占期。市场独占期主要包括如表2所示：
市场独占期进一步激励制药企业开发创新产品的热情。在市场独占期内，FDA不会批准仿制药企业上市相应的仿制产品；在市场独占期内，即使该原研药专利已过期或无相关专利，原研药企业仍然可以单独占领市场。
市场独占期同时兼顾了公众对新药可及性的需求。一般在市场独占期末，仿制药公司可以提出仿制申请甚至挑战原研药专利。以新化学实体5年市场独占期为例，一般来说，NCE的新药申请(New Drug Application，NDA)获批上市4年后的第一天，即开幕日(Opening Day)时，仿制药厂商会争相提交PIV声明(专利挑战)，以获得首仿药资格和180天的市场独占期。在开幕日提交申请的仿制药厂可以共享这180天的市场独占期，而在这一天之前提交的PIV声明都不会被受理。仿制药公司的PI，PII和PIII声明则至少还要多等1年，到NCE的5年市场独占期满才能够提交。
FDA橙皮书(Orange Book)
美国FDA橙皮书，即经治疗等同性评价标准的药品(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation) ，是美国医药专利链接制度的重要组成。橙皮书收录了经由FDA审批的药品，包括了药品名称、批件持有人、活性成分、给药形式、剂量等。橙皮书最重要的创新在于其要求新药研发公司申报时需披露相关专利信息，并将新药所涉及的专利和市场独占期等内容公开发表。这种专利信息披露制将有助于仿制药公司有的放矢的进行仿制药开发，降低开发成本；同时根据已公布专利信息和市场独占期，采取相应的申请策略。
橙皮书中可列入的专利包括：活性化合物、配方、组合物、药品用途。不能列入橙皮书的专利包括：制造及工艺方法、外包装专利、代谢物、中间体等。这些专利信息必须在专利持有人获得新药审批后30日内向FDA登记；如果相关专利是在新药获批后才获得，则要求在专利获得之日起30日内向FDA登记。
简化新药的申请(Abbreviated New Drug Application)
仿制药公司向FDA申请仿制药上市时，无需重复进行临床前药理毒理试验和临床I、II、III期试验。仿制药公司只需要参照Hatch-Waxman法案，通过简化新药申请(Abbreviated New Drug Application，ANDA)程序，参考橙皮书中列出的参比制剂(RLD)和参照制剂(RS)，证明该仿制药与参比制剂(RLD)具有相同的活性成分(Active Ingredient)、相似的给药途径(Routine of Administration)、相同的剂型(Dosage Form)、相同的规格(Strengthen)；同时以参照制剂(RS)为标准进行相应的生物等效性研究，证明仿制药和参照制剂是生物等效(Bioequivalent)。
仿制药的专利声明
根据Hatch-Waxman法案规定，仿制药企业在递交ANDA时，必须依照橙皮书的规定，递交以下4种声明之一：
Ⅰ：该新药在橙皮书中无相关专利登记信息；
Ⅱ：该新药在橙皮书中相关药物的专利已经过期；
Ⅲ：在橙皮书中相关药物的专利过期前，不要求FDA批准该仿制药；
Ⅳ：橙皮书中相关药物的专利是无效的，或者仿制药的生产、使用、销售不侵犯专利药的专利。
对于第Ⅰ、Ⅱ声明，只要该ANDA其他部分符合上市条件，FDA将直接批准其上市；对于第Ⅲ声明，FDA将对ANDA材料合格的给予临时批准，待原研药品相关专利到期后，临时批准转为正式批准。
对于第Ⅳ声明，即仿制药公司对原研药品相关专利提出挑战。ANDA申请人在提出第Ⅳ声明时，必须在提出申请后20天内通知专利持有人或新药审批件持有人，告知原研药公司或专利持有人其已向FDA提交了ANDA申请以及第Ⅳ声明的详细信息。专利持有人收到该通知45天内可向法院提出专利侵权诉讼，则启动30个月遏制期；若专利持有人未在45天内提出专利侵权诉讼，则默认为仿制药不侵权。在30个月遏制期内，FDA将会继续审查ANDA申请人的材料，材料合格的将给予临时批准。如果诉讼判决专利无效或仿制药不侵权，则在判决生效之日临时批准转为正式批准，允许上市并获得180天市场独占期；反之，则临时批件将会撤销。
结语
随着中国加入ICH，仿制药一致性评价的持续开展，鼓励创新药的开发，中国的制药企业正变得越来越有竞争力。以恒瑞为代表的创新药、华海为代表的仿制药正快速加入全球市场竞争。面对全球药品最主要市场的美国，我们应该深入了解其新药及仿制药(尤其首仿药)的核心游戏规则，才能让我们在未来的竞争中走得更远。
文献参考：
(1) Federal Trade Commission．Generic drug entry prior to patent expiration；
(2) Meir Perez Pugatch．Intellectual property and pharmaceutical data Exclusivity in the context of innovation and market access
(3) 2014年美国首仿药数据行为剖析
(4) 美国的药品专利连接制度研究
(5) 美国首仿药制度及专利挑战策略研究
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