纳米晶体药物那些事(上篇)——技术简介和FDA申报现状
编者语
数年前，祖国上下遍地仿制的时代，在调研棕榈酸帕潘立酮长效注射剂时发现竟无人申报，顿感疑惑，后来了解到该品种除专利因素外，使用了纳米晶体技术，具有较高的技术壁垒。采用纳米晶体技术制成的药物究竟有何益处？制备工艺难度如何？国际上市品种情况如何？哪些药物适合采用纳米晶体技术？研究时应关注哪些问题？带着种种疑问，编者将自己的文献学习心得进行汇总，与读者分享纳米晶体技术那些事。
引言
“纳米晶体”通常是指亚微米或纳米级别范围内具有晶体特性的药物物质颗粒。
与大多数其他纳米物质产品(例如脂质体、胶束或聚合物基质等)不同，纳米晶体通常是由纯的活性药物成分(API)组成。
纳米晶体通常通过分散法(top-down)或沉淀法(bottom-up)来实现。
纳米晶体可能不严格局限于结晶形式的纳米颗粒。因为不同的生产工艺可能将微晶转变成晶体或无定形的纳米级颗粒。因此，无定形纳米颗粒有时也被称为非晶状态的纳米晶体。
在分散介质中制备纳米晶体，加入可使胶体状态稳定的稳定剂(例如表面活性剂和/或聚合物)，这些体系也被称为纳米混悬液。大多数稳定剂通过吸附到纳米晶体表面来发挥其功能，使得纳米颗粒聚集的风险最小化。
纳米晶体药物的益处
将粒径降低到纳米级别可以增加水难溶性药物的比表面积，表观溶解度和溶解速度，从而提高其生物利用度。
与微米尺寸的晶体相比，纳米晶体还具有与生物膜(例如细胞膜或胃肠道(GI))表面更大的粘附性，能延长药物的保留时间，减少扩散距离，增加局部浓度梯度，从而增强药物在肠道内的吸收。
在胃肠道中溶解的纳米晶体药物能使外排转运蛋白饱和，从而进一步增加药物吸收。
这种增强药物吸收的方法主要用于生物药物分类系统(BCS)中的Ⅱ和IV类药物，特别是前者，虽然水溶性差，但一旦在肠腔中溶解就很容易渗透吸收。
随着药物负载能力和生物利用度的提高，纳米晶体药物已被证明可以通过降低剂量来提高药物的安全性和/或有效性。
纳米晶体药物制备技术分析
纳米晶体药物一般有两种制备方法：分散法(top-down)和沉淀法(bottom-up)。
纳米晶体药物的统计分析
1. 纳米晶体药物年度申请数量统计分析
纳米晶体药物产品的申请占所有纳米药物产品的30％左右。
第一个向FDA提交申请的纳米晶体药物是1973年通过固体分散技术生产的抗真菌药物Gris-PEG® (Griseofulvin，Ultramicrosize)。
在过去二十年中，使用纳米晶体技术的制剂数量总体呈上升趋势。
1973-2015年，向FDA提交的纳米晶体药物申请共有82个，其中包括45份IND (55％)，11份NDAs (13％)和26份ANDA (32％)。
与NDA申请数量相比，ANDA申请数量较高证明纳米晶体技术可能是易于转化的技术。
与包含纳米物质的其他几个产品类别相比，纳米物质药物(例如脂质体产品)比纳米晶体药物在开发中具有更多的复杂性。
图1. 1973-2015年向FDA/CDERs提交申请的纳米晶体药物产品数量统计(来源于文献1)
2. 纳米晶体药物的治疗领域统计分析
纳米晶体药物包括了可用于各种治疗领域的不同药物产品，例如抗感染(26％)，抗肿瘤(24％)，抗厌食症(11％)和抗炎症(11％)。
图2. 1973-2015年向FDA提交申请的纳米晶体药物产品的治疗领域统计(来源于文献1)
3. 纳米晶体药物的给药途径统计分析
纳米晶体药物产品可以通过口服、肠外，肺部和眼部等途径给药。
口服给药途径占目前纳米晶体药物产品给药途径总数的65%。
肠外给药途径中20％用于静脉内注射，7％用于肌内注射。
BCS分类的出现可能有助于识别潜在的(和合适的)候选药物，应用纳米晶体技术来改善口服吸收。有证据表明，许多纳米晶体药物的API是BCS II类的药物。
几种口服纳米晶体药物产品是由已上市的非纳米级药物的处方重新开发而成的。
对于水溶性差的药物，肠外制剂通常在给药时具有沉淀的风险，但制备成稳定的纳米混悬液则可以避免这种风险。
纳米混悬液还可以避免由于非纳米级注射剂使用的大量增溶剂所带来的潜在不良反应。
纳米晶体眼用药物的缓释作用可归因于纳米级颗粒混悬液的粘合性质。另外粒径的减小可以将更多浓缩的药物溶液提供给眼睛，从而降低给药频率并改善患者依从性。
图3. 1973-2015年向FDA提交申请的纳米晶体药物的给药途径统计(来源于文献1)
4. FDA批准上市的含有纳米晶体药物的NDAs
在20世纪20年代初期，纳米晶体制造技术的开发促成了最初批准使用微粉化技术生产的几种药物产品的二次开发。
重新开发的产品可以通过505(b)(2)途径向FDA提交申请，即允许申请人使用原始申请中提交的或在科学文献中发表的研究或数据/信息。
Rapamune®(西罗莫司)是从口服溶液重新开发成纳米晶体片剂的。
Tricor®(非诺贝特)是从微粉化迈向纳米级药物产品的二次开发。
Megace®ES(醋酸甲地孕酮)纳米晶体胶体分散体是Megace®的重新开发产品，相对于Megace®，Megace®观察到更小的食物效果影响。
Ryanodex®(丹曲林钠)是由Dantrium Intravenous(用于注射的冻干制剂(微粉化))重新开发的纳米晶体产品。
5. FDA批准上市的含有纳米晶体药物的ANDAs
纳米晶技术的到来不仅促进了API从微粉化(或更大)到纳米晶体药物的许多创新产品的重新开发，而且促进了仿制药物的开发。
大量ANDAs表明了纳米晶体的制备过程相对简单以及制造技术的成熟度。
参考文献
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4. 谢元彪，许俊男，陈颖翀等. 纳米晶体技术在难溶性药物中的应用进展与思考. 世界科学技术—中医药现代化. 2016，18(10): 1788-1793.
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