FDA：仿制药开发的关键路径(下)

上文《FDA：仿制药开发的关键路径(上)》已经重点介绍了质量源于设计、开发体内-体外(Vitro-In Vivo)相关性模型、全身作用仿制药生物等效性的方法、生物等效性豁免以及高变异性仿制药等的生物等效性研究。

3.局部用药和靶向药物生物等效性的方法

评估局部用药和靶向药物的生物等效性存在挑战，局部药物的生物等效性不能用血浆中药物浓度分布或体外溶出来证明药物药理活性。当前临床对照试验不仅费用昂贵，且缺乏有效手段区分药品间区别。该领域关键路径包括：成像，体内取样，新型临床设计。

3.1 吸入制剂的生物等效性

口服吸入制剂通过传递设备性能测试、肺功能药效学研究和全身药代动力学研究来证明生物等效性。由于全部成功通过上述测试存在较大的困难，市场上许多专利过期或无市场独占期的定量吸入制剂(MDI)无仿制药。FDA为此明确了开发这类仿制药需要解决的科学挑战。关键路径包括：

3.2 鼻喷雾的生物等效性

与通过传递设备测试来证明生物等效性的溶液鼻喷雾不同，证明悬浮鼻喷雾剂的生物等效性可以通过：体外液滴粒径分布、喷雾几何学、喷雾模式的测量、临床等价性研究和药代动力学研究来证明全身暴露的等效性。关键路径包括：

鼻喷雾药物递送装置的计算建模：与药物递送直接相关的体外装置对比。

药物粒径分布等同性的测量：如果仿制药与参比制剂具有等同的药物粒径分布，则混悬液鼻喷雾剂的生物等效性可参考溶液喷雾剂。关键的路径是开发具有足够准确度和精密度测定悬浮产品中药物粒度的分析方法，可以申请豁免体内生物等效性研究。

3.3 局部皮肤病仿制药生物等效性的研究

有多种生物等效性方法可用于局部皮肤病仿制药申请。对于局部药用溶液，当仿制药组分的定性和定量均相同时，可豁免生物等效性研究。对于局部皮质类固醇，建议使用药效学皮肤变白实验来证明生物等效性。其他局部仿制药，由于暂时还没有更好的替代方法，建议使用耗时耗钱的临床研究来进行生物等效性研究。基于对局部药物递送机制的研究，可以确定少量影响产品药效的关键因素；通过这些关键因素开发更高效合理生物等效性的方法。关键路径包括：

针对局部皮肤病仿制药的局部递送，FDA已经确定了四种潜在的关键路径：

3.4 胃肠道作用的仿制药的生物等效性

针对通过局部作用而不是全身暴露来治疗胃肠道(GI)病症的仿制药，FDA推荐了各类生物等效性的测试，包括：体外结合测定、体外溶出研究、药代动力学研究和临床等效性研究。关键路径包括：

低溶解性仿制药的生物等效性豁免：基于BCS分类，FDA豁免作用于局部肠胃(GI)且立即释放的高溶解度仿制药的生物等效性研究。未来可能将这种豁免扩大到低溶解度药物。

用于治疗GI仿制药体内释放的研究：通过直接比较体内药物释放(灌注，组织取样或成像)，验证溶出检测作为改良释放仿制药生物等效性的方法。

肠胃道局部递送的生物标志物：对于吸收并可在血浆中检测出的局部作用药物，其吸收率可能与胃肠道局部浓度有关。因此可建立药代动力学(PK)和局部药物浓度之间关系。该研究方法可用于快速，中等、缓释制剂(肠溶包衣和缓释丸剂)和该药物放射性标记物的生物等效性研究。成像和PK可以建立输送到作用部位药物的量与血浆浓度之间的相关性。

3.5 脂质体仿制药的生物等效性

脂质体将药物包封在球形磷脂囊泡中，药物被动靶向特定组织，特别是癌症肿瘤。这方面的关键路径包括：

脂质体仿制药生物等效性的方法：由于脂质体药物靶向特定组织，血浆浓度可能与药物在这些特定组织中的浓度无关，所以需要开发新的生物等效性评估方法，确定不同仿制药生产商提供的相同组成脂质体具有相同的治疗效果(例如，通过评估它们如何将药物递送到靶组织)。

4.复杂活性成分仿制药的表征

仿制药产品必须含有与参比制剂相同的活性成分。化学合成生产的活性小分子，通常可以直接检测。而难以表征其特性的药品，开发其仿制药具有一定难度。

4.1 天然来源的药物

天然来源的药品可能含有大量不同的活性分子，这些天然来源的药品对当前的分析方法构成重大挑战。关键路径包括：

鉴定分析方法的改进：高效的分析方法能够更精确地鉴定参比制剂的组分。没有可靠阵列分析表征工具，仿制药开发将变得困难。

分析比较的统计方法：许多复杂药物含有多种活性成分，通常会对多个峰或连续分布(如分子量分布)的光谱进行表征。合适的统计方法有助于仿制药生物等效性的研究。

原文地址：https://www.fda.gov/scienceresearch/specialtopics/criticalpathinitiative/criticalpathopportunitiesreports/ucm077250.htm

参考文献：

1.FDA，Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medicinal Products (March 2004).

2.FDA，Critical Path Opportunities Report (March 2006).

3.FDA，Critical Path Opportunities List (March 2006).

4.Center for Drug Evaluation and Research，Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (Orange Book)，26th ed. (2006).

5.J. Woodcock，Biomarkers: Physiological & laboratory markers of drug effect，FDA (2006).

6.J. Woodcock，The concept of pharmaceutical quality，American Pharmaceutical Review p. 106 (November/December 2004).

7.Guidance for Industry:Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Basedon a Biopharmaceutics Classification System (August 2000).

8.Draft Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action(April 2003).

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