通过模拟验证“极快速溶出”有什么用

前言

1995年，美国HHS-FDA发起了药物生物药剂学分类系统(BCS)，即根据药物(API)的溶解性和渗透性将其分为四类：第一类：高溶解性、高渗透性；第二类：低溶解性、低渗透性；第三类：高溶解性、低渗透性；第四类：低溶解性、低渗透性。FDA最初的发起，主要是为了通过对API的BCS分类而允许工艺放大和上市后变更的产品豁免BE研究，仅在上市后制剂的变更时才考虑通过BCS分类豁免BE研究。现在，随着对BCS的不断深入了解，BCS已成为国际公认的生物药剂学分类系统，基于BCS的BE豁免应用范围也得以拓宽，FDA、EMA、WHO均发布了相关的豁免指南，我国《人体生物等效性试验豁免指导原则》中亦涵盖此内容。

基于BCS豁免的主要为两类：BCS I类和BCS III类，其中，对于BCS I类药要求为“快速溶出”，即在0.1N HCl(或不含酶的模拟胃液)、pH4.5缓冲介质、pH6.8缓冲介质(或不含酶的模拟肠液中)，30min内API的溶出均能达到标示量的85%以上；对于BCS III类药要求为“非常快速溶出”，即在上述条件下15min内API的溶出均能达到标示量的85%以上。为此，通过Gastrointestinal Simulation Technology (GST)模拟技术模拟四个BCS I类药物(氯沙坦钾、普萘洛尔、泼尼松龙和酮洛芬)体外溶出行为与体内行为之间的差异来阐述“非常快速溶出”的重要性。

模型建立与验证

软件数据来源

模拟使用的软件为GastroPlus®。其中，考虑了药物在胃肠道中的六种状态：未释放、释放、溶解、降解、代谢和吸收；药物在胃肠道中的18个吸收部位，如胃、小肠(十二指肠、空肠1、空肠2、回肠1、回肠2、回肠3)、盲肠、结肠等；药物代谢时分3种状态：未释放、未溶出和已溶出。同时，结合药物的物理化学性质、药代动力学特征、药物体外溶出曲线来模拟药物在体内的吸收分布情况。模拟过程中，会选用的一些与药物分子相关的参数均来自于实验检测值或文献报道值，如下图的左边为氯沙坦的模拟所用参数，右边为模拟结果Vs实测数据：

上图中，红色部分数据来自于文献，绿色部分数据为模拟软件默认值；左图中，线性为模拟值，黑色实点为BE实测值(内部资料)。

通过软件模拟的药代动力学参数与通过体内研究的结果基本上是一致的，如果用PE (percent prediction error，预测误差百分比)判断，Cmax的PE为5.8%，AUC0-t的PE为1.9%，AUC0-∞为1.5%(可接受标准：PE≤10%)。

采用相同的方式，对普萘洛尔Propranolol、酮洛芬Ketoprofen和泼尼松龙Prednisolon也进行了模型验证。

通过模型评估“非常快速溶出”的必要性

“快速溶出”的定义为“30分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上”，“非常快速溶出”的定义为“15分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上”。为此，作者设计了一种含有四种溶出曲线的方案，见下图：

上图中，曲线I和曲线II为实测溶出数据，曲线Ia和曲线IIa为在I、II基础上进行了改良。曲线I和曲线II有以下几个特点：1) 30min内API的溶出达到标示量的85%以上，即为“快速溶出”；2) 相似因子f2小于50，即溶出特性不相似；3) 有一个曲线(曲线I)为“非常快速溶出”，即15min内API的溶出达到标示量的85%以上；4) 在它们的基础上，分别去掉15min的点以重新获取新的曲线Ia和IIa。

将上述四条曲线分别代入氯沙坦Losartan 、普萘洛尔Propranolol、酮洛芬Ketoprofen和泼尼松龙Prednisolon的模型中进行体内PK预测，结果为下图：

从上图结果中可看出，虽然四种药物的物理化学性质不一样，药代动力学参数也不一样，但四条溶出曲线在这四种药物模型下预测的体内PK与实际的研究结果是相似的。

后记

一般认为，对于高溶解性药物来说，药物在体内的吸收速度与胃排空时间有关；在空腹时，胃排空时间接近60min。在此次模拟中，将药物在胃中传递时间设为15min，即为最有区分力的模拟方法；这样的话，溶出曲线的前几个时间点的溶出度应该对药物的Cmax和Tmax影响非常大。但是我们从上面的数据中可看出，曲线I (15min溶出达到85%)和曲线II (15min溶出仅50%)在四种药物模拟中预测的体内数据相差并不大；曲线I、Ia、II、IIa的血药浓度曲线C-t也几乎是重叠的。从上述预测数据和体内数据可看出，对于BCS I的“快速溶出”药物而言，前30min的溶出行为相关性不大；这点也间接支持了某些高溶解性药物可采用单点溶出度代替溶出曲线。同时，上述数据还表明，溶出曲线15min点并非关键点，相似因子f2需大于50的观点也太绝对(曲线I和曲线II的f2=35.37)。

基于BCS分类来获取BE豁免的可能性仍很低，主要原因还是在于不确定因素太多。而在制药行业，也没有充分利用计算机模拟软件来预测药物的生物等效性；计算机模拟也主要是一个辅助工具。

主要参考资料

1. 人体生物等效性试验豁免指导原则

2. Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release，solid oral dosage forms

3. AnInvestigation into the Importance of“Very Rapid Dissolution” Criteria for Drug Bioequivalence Demonstration using Gastrointestinal Simulation Technology 

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