两个体外溶出和体内等效结果矛盾的缓释片剂案例及分析

作者按

口服固体缓释制剂体外溶出和体内等效相矛盾无非会出现两种情况，即(1)体外溶出曲线相似，但体内不等效；(2)体外溶出曲线不相似，但体内等效。2016年的《Influence of Drug Properties and Formulation on In Vitro Drug Release and Biowaiver Regulation of Oral Extended Release Dosage Forms》文章中给出了缓释片剂体外溶出和体内等效相矛盾的案例及其分析，特汇总文章内容精髓与读者分享。 

引言

药物体外释放是目前用于产品质量评估和过程控制的最重要的质量属性之一，用于工艺变化之后保证产品质量一致性，并在某些条件下支持豁免体内生物等效性研究(生物豁免)。对于口服ER药物产品，当根据FDA和EMA的要求建立和验证了体外相关性(IVIVC)后，药物体外释放试验可以作为体内生物等效性研究的替代方法。

目前还允许使用体外释放试验来支持处方组分比例相似的较高和较低规格药品之间的生物豁免，而不管ER制剂的类型如何，或者是否建立定性或定量的体外-体内关系(IVIVR)。因此，许多较低规格的口服ER (Extended Release)或SR (Sustained Release)药品在较高规格药品已获得批准的情况下，豁免了生物等效性研究而被批准上市。

口服ER药物的体外释放通常取决于药物性质、传递技术的类型、处方组成、剂型的尺寸和几何形状、生产工艺过程以及体外释放测定方法和条件。然而，上述变量及其相互作用是如何影响多pH介质的药物体外释放与体内吸收之间联系的，尚不彻底清楚。更重要的是，对于任何类型的药物和剂型都可以建立体外溶出和体内行为之间的定量联系是不太可能的。因此，在没有建立IVIVC的情况下，产品开发、批准后变更或常规商业生产中观察到的溶出变化是否或如何影响体内行为往往具有挑战性。

另外根据目前的监管要求，在不存在IVIVC的情况下，允许基于药物体外释放而豁免较低规格ER或SR药物的生物等效研究可能会导致产品性能的降低和患者风险的增加。这对于包含具有狭窄治疗指数(NTI) API的药物尤其值得关注。因此，迫切需要对API、药物和检测方法对药物释放的影响进行更加完善的了解，为生物豁免的监管要求提供良好的科学依据，确保产品质量。 

案例1. Isoptin®SR片剂 — 维拉帕米

在本研究中，低规格(120mg)和高规格(240mg)的Isoptin®SR片剂来源于组分比例相似的上市药品。

1. Isoptin®SR片剂的体外溶出研究

图1为组分比例相似的120和240mg Isoptin®SR片剂在pH1.2、4.5和6.8的三种介质溶液中产生得到的体外溶出数据。结果显示，两种规格片剂仅在pH1.2下显示出相似的溶出行为，而在pH4.5和6.8介质溶液中均未表现出相似的溶出行为。

2. Isoptin®SR片剂的体内BE研究

基于文献报道、监管档案和产品标签中的生物利用度研究，评估了组分比例相似的两个规格Isoptin®SR产品的体内行为。

报道了10名健康志愿者参与的240mg和2×120 mg Isoptin®SR片剂的交叉、多剂量的药代动力学比较研究。受试者每日服用一次，服用8天，清除期为1周。在给予受试者2片120mg片剂和1片240mg片剂后，观察到平均Cmax、Tmax和曲线下面积(AUC)(0-24)没有显著性差异(p>0.1)。两种给药方案的平均Cmax值分别为116和122ng/mL，平均AUC值分别为1523和1416ng/mL。同时也发现了相似的体内代谢物 — 去甲维拉帕米。

在一项单独的研究中，比较两个半片的240mg和1个整片的240mg Isoptin®SR片剂的体内BE研究，其平均Cmax，Tmax和AUC(0-24)值均无统计学差异，这与Isoptin®SR的产品标签相一致，即允许患者在必要时将240mg片剂分成两半服用。这些研究结果表明，尽管观察到体外溶出度和片剂大小的差异，但两种组分比例相似产品的体内行为相似。

3. Isoptin®SR体外溶出和体内行为不一致的原因分析

Isoptin®SR处方中使用的速率控制聚合物是低粘度级藻酸钠，即由不同比例的β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古洛糖醛酸(G)组成的pH依赖的天然水溶性线性非支化多糖单位。在低于M (pKa 3.38)和G (pKa 3.65)单体pKa的酸性pH条件下，藻酸钠转化为不溶性和不膨胀的藻酸，导致释放控制行为的改变。在pH1.2时，由于API的高溶解度和惰性藻酸的形成，Isoptin®SR片剂在体外释放缓慢，并且主要受扩散控制。此外，由于片剂在酸性pH条件下开裂和分层，药物释放的表面积也随时间的增加而增加。因此，与240mg规格相比，120mg规格片剂S/V(表面积体积比)的28％变化对药物释放速率的影响可以忽略不计。

在pH4.5和6.8时，海藻酸钠水合并迅速膨胀，围绕片剂形成凝胶层。与低粘度级羟甲基纤维素(HPMC)基质不同，藻酸盐凝胶层的形成是明显的。然而，有趣的是，尽管药物的溶解度高(60–70mg/mL)，但在pH 4.5时药物的释放基本上受聚合物侵蚀控制。此外，即使药物溶解度在高pH下急剧降低(∼13mg/mL)，但药物释放曲线基本上与pH6.8相同。这些观察结果可归因于维拉帕米的质子化叔胺阳离子与藻酸钠的羧基阴离子之间的相互作用，进而导致侵蚀控制的药物释放和凝胶中游离药物浓度的降低。结果，pH4.5和6.8条件下的释放速率受到成分比例相似的两个规格药品之间的S/V差异的影响，从而导致两个pH值下的溶出曲线不同。因此，在评估成分比例相似的Isoptin®SR片剂时，发现体外多pH介质溶出测试对于其体内行为来说是过度区分的，因为两种规格产品已被证明是生物等效的。

案例2. 药物A的ER片剂

组分比例相似的低规格和高规格的药物A ER片剂来源于使用相同处方和生产工艺的对应上市药物A ER片剂。产品均是在高剪切造粒机中使用湿法制粒法制备，然后进行流化床干燥、研磨、混合和压片制得。

1. 药物A ER片剂的体外溶出研究

图2为药物A 的低规格ER片剂(250mg)与较高规格ER片剂(500mg)的溶出曲线比较。

由于药物A的溶解度呈现pH依赖性，因此观察到药物A ER片剂的体外溶出随不同pH而显著变化，并且在标准的多pH介质中缓慢溶出。考虑到：

(i)固体剂型药物的胃停留时间通常小于2-4h，

(ii)药物A ER片剂在体内完全释放/吸收药物的时间约为20h。

出于与体内相关和实际情况的需要，故将在所有pH介质溶液中的溶出测试时间设定为24h。数据分析表明，使用常规的USP测试方法，较低规格制剂在pH1.2-6.8范围内的全部三种介质溶液中均符合f2标准。

2. 药物A ER片剂的IVIVC研究结果

然而基于IVIVC方法测得的溶出数据发现，成分比例相似的250mg和500mg的药物A ER片剂生物不等效，详见图3。

更为具体地，发现250mg片剂与500mg片剂的预测Cmax值生物等价性相差很大，这是由于药物释放明显快于建立的IVIVC生物等效对应的溶出限度。事实上，基于这一发现，尽管组分比例相似的250mg片剂处方可以在多种pH介质中产生可接受测试的结果。但还是决定重新开发250mg片剂处方。通过处方筛选研究，目前上市销售的250mg片剂就是基于IVIVC溶出测试方法而确定的，即与500mg规格片剂具有相似的溶出曲线(图3)。相对于组分比例相似的250mg片剂，重新开发的250mg市售片剂的HPMC含量和表面积/体积比(S/V)分别约减少50％和25％。但随后在24名健康受试者中进行的单次剂量试验生物等效性研究中，不仅进一步证实了基于IVIVC的预测，而且测定出了组分比例相似处方的不同体内行为。

3. 药物A ER片剂体外溶出和体内行为不一致的原因分析

药物A片剂含有高含量的高粘度级HPMC，其缓慢侵蚀并显示出明显的凝胶层阶段。在溶出过程中，聚合物的溶胀度很高。在pH1.2时，由于溶解度低和非漏槽状态，比例相似制剂的体外药物释放非常缓慢。但观察到250mg片剂的释放速率从18到24h的明显增加(图2a)，这可能是由于其尺寸较小，很快就完成了片剂的水合作用。药物的溶解度在pH4.5时会增加，pH6.8时更显著。但使得固体API难以完全溶解在凝胶层中。因此，凝胶层扩散是药物的主要释放机制，释放指数大约为0.5。由于聚合物的快速膨胀和缓慢侵蚀，随着时间的增加，凝胶层厚度补偿了成分比例相似的两种规格片剂S/V之间的34％差异，并导致相似的溶出曲线特征。但多pH介质的体外结果在释放速率与通过去卷积获得的体内表观吸收曲线的动力学都显著不同。

使用基于IVIVC的溶出测试方法，组分比例相似的片剂不仅表现出不同的溶出特征。与体内结果一致对应的溶出特征相比，释放速度更快速，而且侵蚀是主要的控制释放机制(图3)。因此，S/V的变化是导致两种规格片剂之间释放速率不同的原因。

目前研究的结果表明，体外多pH介质溶出测试不能区分体内等效或者不等效的药物A ER片剂，这与先前涉及在IVIVC开发期间具有不同释放速率的制剂的研究一致。 

结论

总之，对于包含不同API、速率控制聚合物和产品设计的两种市售ER产品的体外和体内数据的研究表明，体外溶出和体内行为不一致的两种结果都是可能的。因此，在没有任何已知体外-体内关系的情况下，基于多pH介质的体外溶出度测试结果，对组分比例相似的ER药物进行生物等效豁免的决定缺乏足够的科学依据。因此，建立ER药物的IVIVC对于涉及进行生物等效性研究的任何决定至关重要。此外，增加对药物性质、产品设计及其与体外溶出测试相互作用影响的了解也很重要。

参考文献

1. Zhongqiang Lin，Deliang Zhou，Stephen Hoag，and Yihong Qiu. Influence of Drug Properties and Formulation on In Vitro Drug Release and Biowaiver Regulation of Oral Extended Release Dosage Forms. The AAPS Journal，Vol. 18，No. 2，March 2016 DOI:10.1208/s12248-015-9861-2

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