用于实体瘤治疗的抗血管生成类药物盘点
血管生成(Angiogenesis)是指源于已存在的毛细血管和毛细血管后微静脉的新的毛细血管性血管的生长。肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程，一般包括血管内皮基质降解、内皮细胞移行、内皮细胞增殖、内皮细胞管道化分支形成血管环和形成新的基底膜等步骤。由于肿瘤组织这种新生血管结构及功能异常，且血管基质不完善，这种微血管容易发生渗漏，因此肿瘤细胞不需经过复杂的侵袭过程而直接穿透到血管内进入血液并在远隔部位形成转移。越来越多的研究表明，良性肿瘤血管生成稀少，血管生长缓慢；而大多数恶性肿瘤的血管生成密集且生长迅速。因此，血管生成在肿瘤的发展转移过程中起到重要作用，抑制这一过程将能明显阻止肿瘤组织的发展和扩散转移。
Molecular aspects of different angiogenic pathways
1971年，哈佛大学Judah Folkman博士率先提出了肿瘤生长血管依赖性理论，指出肿瘤血管生成是肿瘤迅速成长、侵袭和转移的关键，它就像无数条“粮道”，为肿瘤细胞源源不断地输送氧气和其他养分。迄今为止，许多具有促进血管生成的因子及相关受体已被确认，包括血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管生成素(Ang)、肝细胞生长因子(HGF)、表皮生长因子(EGF)等 。肿瘤血管生成在癌症的病变过程中为里程碑式事件，在肿瘤的发生发展及迁移过程中扮演重要角色，可为肿瘤细胞提供所需的氧气及营养成分。在病理条件下，很多促血管生成因子及他们的受体表达量会被上调。本文即对实体瘤治疗领域现有的抗肿瘤血管生成药物做一简要总结。
单抗类药物
单抗类药物可直接靶向于特定的与血管生成相关的配体及受体，也是最直接的中和病理性信号通路的方法。尽管基于蛋白的药物开发面临诸多挑战，但目前已有很多单克隆抗体类药物获得美国FDA批准上市。对于高度特异性的单靶点抗血管生成药物而言，最大的挑战是如何找到与之相辅的靶向其他促血管生成信号通路的药物。
Bevacizumab
贝伐珠单抗由基因泰克(罗氏的子公司)研发，于2004年2月26日获得FDA批准，2005年1月12日获得欧洲EMA批准，2007年8月18日获得日本PMDA批准，2010年2月26日获得中国CFDA批准上市，并由罗氏(美国的基因泰克、日本的中外制药)在美国、欧洲、日本和中国市场销售，商品名为Avastin®。
贝伐珠单抗是一种人源化IgG1型单克隆抗体，能与血管内皮生长因子(VEGF)特异性结合，从而阻断VEGF与其在内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合，以抑制肿瘤血管生成。该药批准的适应症为转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌、转移性乳腺癌和恶性胶质瘤。
Ramucirumab
Ramucirumab的开发基于Dyax(已被Shire收购)的抗体噬菌体展示文库，该药于2014年4月21日获得美国FDA批准，2014年12月19日获得欧洲EMA批准，2015年3月26日获得日本PMDA批准上市。2003年ImClone公司(已被礼来收购)获得Dyax抗体噬菌体展示文库的非独家专利权，该药目前由礼来研发并在美国、欧洲和日本市场销售，商品名为Cyramza®。
Ramucirumab是一种全人源IgG1单克隆抗体，靶向于血管内皮生长因子受体(VEGFR)2，可通过抑制配体刺激的VEGFR2活化，阻止血管内皮细胞的增殖和迁移。该药批准的适应症为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、转移性非小细胞肺癌和EGFR或ALK基因突变肿瘤。
Olaratumab
Olaratumab由礼来(Lilly)研发，于2016年10月19日获得美国FDA加速批准，2016年11月9日获得欧洲EMA批准上市，并由礼来在美国和欧洲市场销售，商品名为Lartruvo®。
Olaratumab是一种全人源IgG1κ型单克隆抗体，能结合血小板直接生长因子受体α (PDGFR-α)，并阻断PDGF-AA和-BB配体诱发的受体激活和PDGFR-α下游信号。该药批准用于软组织肉瘤(STS)成年患者的治疗，这些患者应适用蒽环霉素方案，且不适用于放疗和手术型治疗。Olaratumab是在40多年前阿霉素获批之后，第一个用于无法手术和放疗的STS初始治疗新药。以前对于此类患者，最常用的治疗方法是阿霉素单药或联合其他药物。
其他单抗类药物
其他作用与血管生成相关信号通路的配体/受体的单抗类药物也有很多处于不同的临床研究阶段，如Cetuximab (EGFR抗体)，Volociximab (integrin-αvβ1抗体)，MEDI3617 (Ang-2抗体)，REGN910 (Ang-2抗体)及GAL-F2 (FGF-2抗体)等。上述抗体很大一部分的设计理念为希望能够克服肿瘤细胞对于VEGF信号通路单抗类药物的耐药性。
竞争性受体类药物
竞争性受体类药物为特定的膜结合受体的可溶性形式，同原有受体具有相同的配体亲和力。通过竞争性结合过程，抑制膜结合受体信号向下游分子传导。
Aflibercept
由再生元(Regeneron)和拜尔(Bayer)联合研发，于2011年11月18日获得美国FDA批准，2012年11月22日获得欧洲EMA批准，2012年9月28日获得日本PMDA批准上市，并由再生元在美国市场销售、拜尔在欧洲市场销售、参天制药和拜耳在日本市场共同销售，商品名为Eylea®。
Aflibercept是一种融合蛋白，由血管内皮生长因子(VEGF)1型和2型受体部分胞外区和人IgG1Fc区融合而成，能与VEGF-A和胎盘生长因子(PlGF)结合，从而抑制其结合和激活VEGF受体。该药批准的适应症为新生血管(湿性)年龄相关性黄斑变性、视网膜阻塞型黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿。2012年，美国FDA批准Aflibercept用于治疗在奥沙利铂治疗方案后产生耐药性或进一步发展的转移性结直肠癌患者。
Trebananib
一种血管生成素抑制剂，由生物活性肽同Fc片段融合而成，可以破坏Ang-1和Ang-2同受体Tie-2之间的相互作用，从而抑制血管生成的过程。曾进行过输卵管癌、卵巢癌和腹膜癌的临床三期研究，但该研究已于2014年终止。该药由安进(Amgen)和武田制药(Takeda)共同研发。2013年，Trebananib被美国FDA和欧洲EMA认证为治疗卵巢癌的孤儿药。
其他竞争性受体类药物
目前很多抗血管生成的竞争性受体用于抑制肿瘤组织新生血管的生成。FGFR-2的胞外区域同Fc片段的融合蛋白可以捕获FGF-2，从而阻止FGFR-2下游信号的传导。与此相似，Dll4同Fc片段的融合蛋白可破坏Notch受体同Dll4配体间的相互作用，从而发挥抑制肿瘤血管生成的作用。另外，EphA2的胞外结构域同Fc融合蛋白能够破坏EphA2 / ephrinA1间的相互作用而在肿瘤异源移植模型中表现出抑制血管生成的活性。
受体酪氨酸激酶小分子抑制剂类药物
Receptor tyrosine kinases
酶偶联受体转导的信号通常与细胞的生长、增殖、分化、生存有关。人类目前已知58种受体酪氨酸激酶，覆盖的基因包括DDR1、TP53、EGFR、ERBB2、TGFB1、KRAS、AKT1、BRAF、PTEN、MTOR、MET、IGF1R、ALK和ABL等多种与肿瘤发生、发展密切相关的基因，部分基因发生突变而导致信号通路的异常，异常活化的信号通路促进肿瘤生长、增殖并维持肿瘤恶性特征。常见的受体酪氨酸激酶结构包括胞外结构域(与配体结合部分)、单次跨膜的疏水α螺旋区和胞内结构域(胞内结构域含有RTK活性)，如上图所示。小分子酪氨酸激酶抑制剂的作用部位为胞内结构域。
受体酪氨酸激酶小分子抑制剂是最常见，也是最经过合理化设计的一类抑制血管生成的抗肿瘤药物。第一款RTKI设计于1996年，可抑制VEGFR胞内酪氨酸激酶活力，从而产生抗肿瘤血管生成的活性。随后，计算化学开始被用于设计此类小分子化合物。事实上，这类药物可抑制与血管生成相关的诸多受体胞内结构域的酪氨酸激酶活性，包括VEGFR、FGFR、PDGFR、Tie受体、RET、c-MET及Eph受体等。有些RTKI只特异性作用于一种受体酪氨酸激酶，而有些则会作用于多种靶点。非特异性的RTKI由于其作用靶点的多样性往往可作为单独治疗方案使用；事实上，由于其作用于不止一条肿瘤血管生成相关的信号通路，故产生耐药性的概率相对较低。
FDA批准的受体酪氨酸激酶小分子抑制剂
迄今为止，美国FDA批准了很多的受体酪氨酸激酶抑制剂类药物用于多种实体瘤的治疗。其中，Sorafenib和Sunitinib为多种酪氨酸激酶的抑制剂，靶向于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β及RET受体。索拉非尼是一种激酶抑制剂，能同时抑制多种存在肿瘤细胞并参与肿瘤细胞信号传导，血管生成和细胞凋亡的细胞内激酶(c-CRAF， BRAF和突变型BRAF)和细胞表面激酶(KIT，FLT-3，RET，RET/PTC，VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3和PDGFR-ß)。该药适用于治疗不能切除的肝细胞癌、晚期肾细胞癌以及局部复发或转移性、渐进性、分化型并且难以用放射性碘治疗的甲状腺癌。舒尼替尼是小分子多靶点受体酪氨酸激酶(RTKs)抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长和转移的多重作用。该药用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)，晚期肾细胞癌(RCC)和胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)。其他类别的受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如axitinib，nintedanib，regorafenib，pazobanib，cabozantinib及vandetanib等分别抑制不同的血管生成相关的受体信号。另外，获得FDA批准上市的该类别药物还可治疗其他一些类型的实体瘤，如晚期肾细胞癌，转移性甲状腺髓样癌，软组织肉瘤，非小细胞肺癌，转移性结直肠癌和肝癌等。
在研受体酪氨酸激酶小分子抑制剂
伴随着为数众多的RTKI类药物获批上市，更多的RTKI候选药物正处于不同研发阶段用于实体瘤的治疗。类似的，这些新型化合物往往会抑制多种肿瘤血管生成相关的受体。这其中，brivanib、cediranib、dovitinib及linfanib已完成或正在开展三期临床研究，用于治疗如肝癌、转移性结直肠癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾癌及甲状腺癌等在内的实体瘤。
非受体酪氨酸激酶抑制剂类小分子药物
绝大多数的天然产物及其衍生物可以归至此类。这组化合物是通过传统的药物筛选程序发现的，后来发现这些化合物具有抗血管生成活性。在许多情况下，其抗血管生成的确切分子基础尚未完全被理解。此外，研究人员还设计和合成了一些小分子，除了抑制酪氨酸激酶基序外，还阻断了血管生成所必需的某些特定信号通路。
Cilengitide
由默克雪兰诺和美国国家癌症研究所(NCI)联合开发，该化合物用于治疗胶质细胞瘤的研究已经进入临床三期，但该研究已被终止。Cilengitide最初是由德国默克与慕尼黑技术大学合作研发，于2005年获得FDA治疗神经胶质瘤的孤儿药。Cilengitide是一种有效的选择性integrin αvβ3和αvβ5受体抑制剂，抑制离体的αvβ3和αvβ5结合到玻璃粘连蛋白，IC50分别为4和79 nM。
Thalidomide
沙利度胺由新基(Celgene)研发，首先于1998年7月16日获美国FDA批准上市，之后于2008年4月16日获欧洲EMA批准上市，于2008年10月16日获日本医药品医疗器械综合机构批准上市，由新基在美国上市销售，商品名为Thalomid®。
沙利度胺是一种血管生成抑制剂，能抑制由bFGF或VEGF诱导的体内血管生成，进而抑制肿瘤的生长和转移。该药与地塞米松联用，用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤(MM)，同时用于中重度麻风结节性红斑(ENL)的皮肤表面症状的急性治疗。作为单药，用于治疗上述ENL伴随中重度神经炎，也可作为预防和抑制ENL皮肤症状复发的维持治疗。
Combretastatin (CA4-P)
Fosbretabulin (CA 4DP；CA 4P)二钠是微管去稳定剂，能靶向损伤血管。康普瑞丁磷酸二钠联合单抗及化疗治疗铂类耐药卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、肺癌、肝癌和宫颈癌的研究目前处在临床三期。该化合物由亚利桑那州立大学发现，OxiGene (OxiGene于2016年6月17日改名为Mateon Therapeutics)于1997年获得全球权利授权。2011年，Azanta公司从OxiGene获得该药在加拿大和欧洲的授权。2006年9月，西南合成制药股份有限公司在中国提交康普瑞丁磷酸二钠的临床试验申请(化药1.1)，2008年获得临床试验批件。2009年3月，成都恒基医药科技有限公司和西藏恒星医药科技有限公司在中国提交康普瑞丁磷酸二钠的临床试验申请(化药1.1)，2010年8月获得临床试验批件。2012年3月，上海华理生物医药有限公司在中国提交康布斯汀的临床试验申请(化药1.1)，2012年12月获得临床试验批件。
Vadimezan
又名DMXAA，是一种竞争性DT-diaphorase抑制剂， Ki值为20μM。Vadimezan是诺华公司和Antisoma研发的小分子化合物。治疗非小细胞肺癌的临床研究，曾经进入三期。但是，诺华由于没有得到满意的试验结果，于2010年终止了此项研究。
Vinblastine
是一种针对各种癌症类型的有细胞毒性的生物碱。 长春花碱可抑制微管的形成，抑制nAChR的IC50值为8.9μM。硫酸长春碱由礼来研发，并于1965年11月5日获美国FDA批准上市销售，商品名为Velban®。硫酸长春碱是有抗肿瘤作用的长春花生物碱，通过和纺锤体微管蛋白的结合，阻止细胞中期的有丝分裂，特异作用于细胞周期M期，干扰氨基酸的代谢，可能干扰核苷酸的合成，有免疫抑制活性，可发生多药耐药性。长春碱通常和其他抗肿瘤药同时使用治疗霍奇金病和其他淋巴瘤，不能手术的恶性肿瘤包括乳腺、膀胱和肾的肿瘤以及非小细胞肺癌、绒毛膜癌和卡波西肉瘤；长春碱还用于治疗朗格罕斯细胞组织细胞增生症和晚蔁样肉芽。
Vincristine
Vincristine sulfate是一种微管聚合抑制剂，能够与微管蛋白结合，IC50值为32μM。硫酸长春碱由礼来(Lilly)研发并于1963年9月14日获得美国FDA批准上市销售，商品名为Oncovin®。硫酸长春碱主要用于治疗急性和慢性白血、淋巴瘤，包括霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。也用于治疗乳腺、费和头颈肿瘤，还可以治疗软组织肉瘤和小儿实体瘤，包括Ewing肉瘤、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤、Wilms瘤、视网膜母细胞瘤和髓母细胞瘤。长春新碱还可以用于其他治疗抵抗的特发性血小板减少性紫癜。
Paclitaxel
紫杉醇由National Institutes of Health研发并于1992年12月29日获美国FDA批准上市销售，商品名为Taxol®。紫杉醇是一种紫杉烷最初从太平洋紫杉短叶紫杉属(红豆杉科)Taxus brevifolia树皮中提取，现在从欧洲紫杉Taxus baccata的针叶中提取的紫杉烷前体通过半合成得到。紫杉醇的抗肿瘤作用是通过诱导微管生成和稳定微管，继而使细胞周期G2和M期正常的细胞分裂中断。
Curcumin/ferulicacid
Curcumin是一种天然的酚类化合物，具有显著的抗氧化作用，通过激活Nrf2来起到化疗作用。Curcumin目前处于临床三期，用于治疗结肠直肠癌，由Tel-Aviv Sourasky Medical Center研发。用于预防儿童化疗期间口腔黏膜炎的实验同样处于临床三期，由Hadassah Medical Organization研发。该化合物用于治疗Leber氏遗传性视神经萎缩的实验也处于临床三期，由玛希隆大学研发。此外，该化合物也有两项适应症处于临床二期，用于治疗胰腺癌和结直肠癌，由M.D. Anderson癌症中心与宾夕法尼亚大学研发。Curcumin的抗肿瘤血管生成活性分子机制尚不明确，可能归因于姜黄素代谢物阿魏酸和香兰素的内皮细胞杀伤作用。
Resveratrol
是多种植物中发现的多酚类化合物之一，作用于多种靶点，作用于分别是腺苷酸环化酶，IKKβ，DNA聚合酶α和δ，IC50分别为0.8，1，3.3和5μM。Resveratrol由Department of Veterans Affairs研发，处于临床二期，用于治疗阿尔茨海默病(AD)。该化合物由奥胡斯大学研发，处于临床一期，用于治疗肥胖症。该化合物也由默多克儿童研究所研发，处于临床一期，用于治疗佛莱德立希共济失调。但该项研究已被终止。Resveratrol可以抑制ECM及血管再生过程所必须的内皮细胞增殖及MMP-2活力。除此之外，resveratrol可通过抑制src激酶活力及随后的VE-cadherin磷酸化过程而破坏VEGF依赖性的血管生成过程。更让人感兴趣的是，resveratrol还可抑制HIF-1α的累积、VEGF的分泌及VEGFR-2的磷酸化过程。
Quercetin
槲皮素属于天然化合物黄酮醇家族，广泛发现于可食用植物中，如洋葱、覆盆子、葡萄、樱桃和其他一些绿叶植物。Quercetin是一种天然黄酮类化合物，能够刺激SIRT1，同时为PI3K的抑制剂，IC50值为2.4-5.4μM。槲皮素由Quercegen研发，处于临床二、三期，用于治疗血栓栓塞。该化合物可通过抑制或下调VEGF，MMPs及FGFR等信号通路而具有很强的抗血管生成活性；而在实验性异源抑制模型中，quercetin可抑制VEGFR-2依赖性的Akt/mTOR信号通路活化。
参考文献：
1.https://en.wikipedia.org/wiki/Angiogenesis
2.A Review of Anti-AngiogenicTargets for Monoclonal Antibody Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2017 Aug 17；18(8). pii: E1786. doi:10.3390/ijms18081786.
3.Anti-angiogenic agents for the treatment of solid tumors: Potential pathways， therapy and current strategies - A review. J Adv Res. 2017 Nov；8(6):591-605.doi: 10.1016/j.jare.2017.06.006.
4.药渡数据。
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