高质量仿制铁胶体复杂注射剂前必须知道的8个问题

作者语

铁胶体药物，也被称为碳水化合物铁胶体药物，其本质是补铁，用于治疗接受血液透析和补充重组人红细胞生成素(EPO)慢性肾脏疾病患者的缺铁性贫血。既可以解决口服不耐受问题，提高补铁效率，甚至还可以在患者透析过程中与透析液混合使用，同步定量补铁。另外新铁胶体药物在临床上还被扩展开发到治疗高磷酸血症。

铁胶体注射剂的本质属于复杂药物，主要体现在三个方面：

(1)药物本身复杂：不同于具有明确分子结构的小分子化学药物，铁胶体药物本身的结构尚无法被完全表征，其复杂程度类似于生物药物。铁胶体药物的结构中既包括金属铁芯，又包括有机碳水化合物外壳以及它们之间的相互结合作用。不同的铁胶体药物，其碳水化合物基团和铁胶体的大小、表面性质、铁-碳水化合物的稳定性以及从释放铁的速率之间都存在着差异。铁胶体药物结构上的任何不一致都可能导致体内行为的不同，进而波及到临床有效性和安全性的不等效。

(2)剂型本身复杂：不同于普通注射剂，此类药物为胶体注射剂，属于复杂体系范畴。产品环境会对药物本身产生较大的影响。

(3)药物的体内行为复杂：不同于普通注射剂进入血液循环直接发挥疗效，铁胶体注射剂进入体内后还涉及巨噬细胞内吞和在溶酶体中释放的过程，类似于肠道吸收的过程，这对铁胶体药物自身的属性提出了更加严格的要求。

由此可以看出，仿制出与原研铁胶体注射剂一致的产品并非一件易事，涉及的角度和内容较多，笔者在本文中整理了铁胶体药物的8个基础性问题，为高质量仿制铁胶体注射剂提供参考信息。关于其他方面信息，笔者将在后期陆续整理，与读者分享。

铁胶体药物的8个基础性问题

对于复杂药物及其制剂产品，我们首先需要了解产品本身的作用特点和设计原理，这些基础问题将会使我们更好的理解药物的复杂程度，进而完善我们的“破解”方案，保证仿制产品的全面一致性。鉴于此，笔者汇总了如下8个方面的基础问题。

1. 铁胶体药物在体内是如何发挥作用的？

静脉给药后，铁胶体进入血液中，并由单核吞噬细胞系统(MPS)来进行处理。当被肝脏、脾脏和骨髓中的巨噬细胞内吞后，铁胶体被传递到溶酶体，铁离子将从胶体中释放出来，并成为细胞内铁库中的一部分来参与生物过程反应。

如果当时不是马上需要铁，细胞会将其以铁蛋白或含铁血黄素的形式储存起来。如果身体的其他地方需要铁，MPS将从细胞中释放铁，细胞外转铁蛋白将与铁离子结合形成转铁蛋白结合铁(TBI)，然后将铁传递到需要的地方。

2. 铁胶体药物在体内过快或过量释放会有什么后果？

如果血清转铁蛋白被铁饱和，则过多释放的铁将会与白蛋白等血清组分发生微弱的结合，形成非转铁蛋白结合铁(NTBI)，NTBI被肝脏和心脏吸收后会引起氧化应激和毒性反应。因此，铁胶体的MPS摄取、体内稳定性和铁释放速率可以显著影响其生物分布、有效性和安全性。

3. 铁胶体药物为什么要在外层包裹一层碳水化合物？

铁胶体药物的内部是由羟基氧化铁或氧化铁作为铁核，外面覆盖一层平均粒度为8至24nm的复合碳水化合物。这个碳水化合物外壳可以在将铁输送到MPS之前稳定并保护铁核免于水解、沉淀和聚合。还可以阻止铁直接释放到血液中，从而阻止NTBI的形成和氧化毒性。因此，具有不同碳水化合物外壳的铁胶体产品在MPS摄取、体内稳定性、铁释放曲线、不稳定铁和低分子量铁含量上表现出不同的差异。

4. 铁胶体药物共有哪些种类？

以FDA为例，美国FDA批准的静脉铁胶体NDAs产品详见表1。

5. 对于铁胶体药物的开发，有哪些指南可以供我们参考？

(1) FDA

• 美国药典(USP)中有蔗糖铁注射液和右旋糖酐铁注射液的专论。

• FDA已经发布了针对蔗糖铁注射液、纳米氧化铁注射液、葡萄糖酸铁钠/蔗糖注射液、羧基麦芽糖铁注射液和右旋糖酐铁注射液产品的生物等效性指南草案。例如：《Draft guidance on iron sucrose》《Draft guidance on ferumoxytol》《Draft guidance on sodium ferric gluconate complex》《Draft guidance on ferric carboxymaltose》《Draft guidance on iron dextran》

(2) EMA

《Reflection paper on the data requirements for intravenous iron-based nano-colloidal products developed with reference to an innovator medicinal product》

6. 为保证铁胶体仿制药物的治疗等效，应开展那些方面的研究？

(1) FDA

• FDA草案指南建议申请人使用血清中的总铁和转铁蛋白结合铁作为药代动力学终点，进行仿制产品和原研产品临床生物等效性的比较研究。

• 推荐通过物理化学表征研究来证明仿制产品和原研产品之间的铁胶体具有相同的物理化学性质。因为这些物理化学性质可能与铁胶体的药代动力学和组织分布相关，也可能影响体内稳定性和铁释放动力学。

(2) EMA

• EMA对于证明静脉铁胶体药物临床等效所需的数据表达了不同的意见。

• 除了比较物理化学特征和人体血浆药代动力学研究之外，EMA还建议通过非临床研究来比较动物模型中仿制和创新铁胶体药物的组织分布和毒性。

• 组织分布研究包括至少在三个生物隔室中铁分布的评估：血浆和红细胞、网状内皮系统(RES)(肝脏和脾脏)和药理学/毒理学靶标组织(骨髓、肾脏、肝脏、肺或心脏)。

• 如果在物理化学表征，非临床或人体药代动力学研究中观察到微小的差异，建议进行治疗等效性研究来解决其对有效性和安全性的影响。

7. FDA对于铁胶体药物生物等效指南要求的依据是什么？

• FDA认为，物理化学特征和血浆药代动力学研究对于检测两种铁胶体制剂之间的微妙差异比临床疗效和安全性研究更为敏感。

• 定性和定量(Q1/Q2)和头对头比较FDA指南推荐的物理化学特性可以提供足够的证据证明两种铁胶体制剂之间活性成分的一致性。仿制产品的物理化学参数必须落在原研药物物理化学参数的变化范围内，物理化学性质的等同性表现为铁胶体的一致性。

• 关于物理化学属性的临床相关性，监管机构或仿制行业通过临床试验评估单个理化特性对临床有效性和安全性的影响是不可行的。

• 目前在技术上难以精确测定人体中铁胶体的组织分布。动物的组织分布数据不一定适用于预测人体组织分布。FDA关于人体药代动力学研究建议背后的理由是含有相同铁胶体的两种产品预期具有相同的组织分布和治疗性能。纳米粒子结合的铁和游离铁的人体药代动力学数据提供了生物等效性的证据。

8. 表征结构时如何减小数据的变异性？

虽然使用一系列技术对铁胶体进行了全面的表征，但铁胶体的比较物理化学表征仍然存在挑战，特别是表征数据的变异性。表征方法、样品制备、实验条件和数据分析等因素均会导致表征数据的变异性。为了解决这些问题，需要多种方法来最小化特征数据的变异性，并减少物理化学性质的不确定性，这其中包括：

(1)适当的方法验证

为了确保铁胶体准确和可重复的表征，需要对化学计量比、粒度、分子量、低分子量铁，不稳定铁等定量分析方法的测定范围、稳健性、重复性、精密度和准确性进行适当验证。

(2)互补技术的应用

由于铁胶体表征方法和变异性的复杂性，单一技术可能不足以证明两种铁胶体样品关键属性的一致性，通常需要采用互补技术来提供可靠和准确的信息。表征技术的种类和所需的数据量取决于特征数据的质量和结果的不确定性。

(3)多批次产品的比较

头对头比较分析是减少方法差异对铁胶体表征影响的有效策略。尽管某种分析方法可能尚未得到充分验证，但该方法仍然能够为两种铁胶体样品提供有用的比较分析。对于比较分析，铁胶体产品批次的数量应足以提供统计上有意义的比较。如果观察到特征数据的高度变化，则可能需要另外批次的铁胶体样品。

(4)样品制备，实验条件和数据分析

表征数据，甚至比较表征的结论会受到样品制备、实验条件和数据分析的影响。一些表征方法对实验条件敏感，两种铁胶体产品的比较研究应在相同的实验条件下进行。数据分析和报告格式也可能影响表征结果。

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