如何破解铁胶体药物的结构特征

作者语：

笔者在前文《高质量仿制铁胶体复杂注射剂前必须知道的8个问题》中已经介绍了铁胶体药物的一些基本情况。在本文中，笔者将介绍破解原研铁胶体药物结构特征的技术手段及其局限性，并提供部分关键信息以供高质量仿制时作为参考。

铁胶体药物的结构特征

铁胶体是由铁核和覆盖在外面的碳水化合物组成的球形或类球形的粒子结构，对于铁胶体的结构，需要分别对全粒子、铁核和碳水化合物外壳的物理化学性质分别进行系统表征，参见图1。

一、全粒子物理化学性质的表征

铁胶体在体内的组织分布、铁释放动力学、有效性和安全性会受全粒子的物理化学性质的影响，这些物理化学性质包括铁胶体的化学成分、分子量分布、粒度和分布、低分子量铁和不稳定铁的含量，铁胶体的稳定性。

二、铁核特征

铁胶体的有效性和安全性不仅会受全粒子性能的影响，而且也会受到铁核性能的影响。例如，铁胶体的巨噬细胞摄取和组织分布可能受到铁核粒径和形态的影响。体内稳定性和铁释放速率与铁核粒径、微晶相关结构和铁核环境相关。对于具有磁性的铁胶体，比较磁特性可以检测铁核结构和环境中的潜在杂质和微妙的差异。

1. 铁核粒径和形态

铁碳水化合物络合物是由被相关碳水化合物配体包围的铁核组成。虽然DLS可用于确定铁胶体的流体动力学粒径，但是它不能测量铁核的粒径。铁核的直径可以通过透射电子显微镜(TEM)、X射线衍射(XRD)、Mössbauer光谱和其他适当的技术来测量。经常使用TEM和原子力显微镜(AFM)来研究铁核颗粒形态(例如铁核颗粒的形状和团聚状态)。

2. 铁核结晶度

• 氧化铁或羟基氧化铁核的结晶度是确定铁胶体和铁释放的体内稳定性的关键因素之一。

• 正交技术如XRD、扩展X射线吸收精细结构(EXAFS)、Mössbauer光谱、TEM和拉曼光谱已经用于表征铁胶体产物的微晶结构。例如INFeD®、Injectafer®和Monofer®的铁核被报道具有β-FeOOH akaganéite结构。

3. 铁核环境

• 铁核环境如铁的价态、铁的自旋态、铁原子的配位状态和配体结合的细节可能会影响铁胶体的体内稳定性、铁释放和毒性。

• UV-Vis、Raman、Mössbauer光谱和电子顺磁共振(EPR)已被用于提供关于复合物和配体配位中铁性质的信息。

4. Fe(II)含量

• 静脉注射铁胶体产品中的亚铁被作为杂质控制。根据USP蔗糖铁注射液专论，Fe (II)应小于总铁的0.4％ (w/v)或20％，

• 通过正常的脉冲极谱法测定Fe(II)和Fe(III)的摩尔比。已经报道了其他方法，例如Mössbauer光谱、差示脉冲极谱法(DPP)、Fe K边缘XANES，铈滴定和Ferrozine测定法，用于测定铁胶体中Fe(II)的含量。

• 文献报道显示，Fe(II)检测的检测灵敏度排列如下：铈滴定法≈DPP>Mössbauer光谱法> NPP> KedgeXANES。

5. 磁性

• 磁场特性如场频和温度相关磁化和动态磁化率或AC敏感性可用于检测两种铁胶体样品之间的差异。

• 铁胶体的磁性能可以通过超导量子干涉装置(SQUID)磁强计、Mössbauer光谱、中子散射、C-13核磁共振(13C NMR)和电子磁共振(EMR)光谱测量(用于超顺磁特性测量)或EPR光谱。

• AC敏感性试验表明蔗糖铁样品的超抗磁性能。已经报道了蔗糖铁的AC敏感性的温度依赖性和场频率依赖性，可用于评估铁蔗糖样品中磁性能的潜在差异。

三、碳氢化合物壳体特征

• 碳水化合物壳和碳水化合物壳-铁核相互作用的性质影响铁胶体的生物分布和体内稳定性。

• 因此，需要表征碳水化合物壳的性质，如碳水化合物组成，表面电荷和碳水化合物 - 铁核心相互作用。如表VII所示，每个铁胶体产品的碳水化合物壳组成不同。

• Venofer®和Ferrlecit®的碳水化合物壳由小分子蔗糖和/或葡萄糖酸盐组成，而其他铁胶体则涂覆有多糖，包括右旋糖酐、聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚，麦芽糖糊精和异麦芽糖苷。

参考文献：

1. PengZou，Katherine Tyner，Andre Raw，and Sau Lee. Physicochemical Characterization of Iron Carbohydrate Colloid Drug Products. The AAPS Journal，Vol. 19，No. 5，September 2017 DOI:10.1208/s12248-017-0126-0

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