FDA教我们如何规范考虑植物药的开发(上)

2017年国家药品改革政策“流星雨”，不仅个大还很炫，已经波及到中药品种，目前已经降生的中药注射剂剂再评价仅仅只是个开端。中药是我国的区域特色药品，中医、历史应用经验、文化甚至民粹主义情结都会掺杂其中，这将很容易使得科学这一标准被稀释掉。如何更加科学的评价和开发中药，传承和发展中药，需要我们融入更大的格局和认知，拥抱现代科学体系，而不是抱残守缺，闭门造车。

2016年12月，FDA发布了《Botanical Drug Development Guidancefor Industry》。给出了植物药从IND到NDA的不同开发阶段的研究和信息提供建议，并且细分至I、II期和III期临床研究阶段的研究建议。可以让我们了解一下FDA对于植物药开发的考虑着眼点，这也有助于我们中药研究标准的思路制定。思路决定出路，希望我们的中药会在新时代中真的成为被大家称为的“宝库”。

由于篇幅有限，笔者暂将指南中的临床I期和II期的INDs植物药研究建议与大家作以分享，其他部分会陆续整理完成。

出台指南的目的

● 该指南描述了目前CDER在植物药NDAs申请中对于开发计划的思考和IND申请中的具体建议，以支持植物药未来的NDA申请。

● 本指南提供了有关非处方植物药(OTC)药物专论系统的一般信息。

● 本指南中的许多科学原则也可能适用于在生物制剂许可申请(BLA)下销售的植物药。

● 本指南侧重于对植物药独特的考虑，不涉及植物药和非植物药物的政策和建议。

● 本指南取代了2004年6月发布的《植物药行业指南》。基于对NDAs和INDs审查获得的对植物药的了解和经验，已经修改了具体建议，并且新增了内容来更好地解决植物药的后期开发和NDA提交。

指南中“植物药”的涵盖范围

指南中的术语“植物药”是指包括植物原料、藻类、大型真菌及其组合产品。但不包括：

● 包含动物或动物部位(例如昆虫和野生动物)和/或矿物质的产品，除非这些是传统植物制剂(例如中药或印度草药)中的微量组分。

● 衍生自经遗传修饰以产生单个分子实体(例如通过重组DNA技术或克隆)的植物原料。

● 由酵母、细菌、植物细胞或其他微生物，包括用作底物的植物发酵产生的产品，特别是发酵的目的是产生单个分子实体(例如抗生素、氨基酸和维生素)。

● 衍生自天然来源(例如紫杉醇)或化学修饰(例如由山药提取物合成的雌激素)的高纯度物质。

另外三点需要注意：

(1) 如果植物原料来源于传统种植或育种技术(例如未经转基因)，或者如果植物原料的发酵是多种活性成分组成的天然混合物产品生产过程的一部分，适用于本指南中的相关规定。

(2) 对于含有合成或高度纯化的药物、生物技术或其他天然衍生的植物组合药物，该指南通常适用于产品的植物部分。

(3) 本指南中的建议仅适用于作为药品监管的植物药，不包括常规食品或膳食补充剂。

INDs植物药开发的基本建议

● 为支持NDA植物药的开发信息，有时需要通过进行临床研究来获得开发数据。

● 对于能否豁免IND研究要求，临床研究人员、申请人和机构审查委员会应参照指南《Investigational New Drug Applications (INDs)—Determining Whether Human Research Studies Can Be Conducted Without an IND》。如果申请人还不确定，建议申请人联系相应的新药办公室(OND)审查部门。

● 鼓励IND前期、临床I期、II期和IIA期、III期前期和NDA之前进行磋商，以确保植物药申请人可以获得关于确保临床方案设计正确的需要额外研究的建议，和讨论初始或总体开发计划。

处于临床I期和II期的INDs研究建议

1、植物药的独特特征影响着开发研究内容

植物药的独特特征会对其开发计划(如质量控制和临床研究设计)产生重大影响。

这些独特的特征包括：

● 植物药通常是异质混合物，其化学成分往往没有被明确的定义；

● 在某些情况下，活性成分未被鉴定，其生物活性没有得到很好的表征。

● 某些植物药可能在申请之前已经用于人类，这可能提供了它们安全性的一些迹象。

2、临床I期和II期的INDs研究重点概述

● 对于大多数植物药，详细的CMC信息(例如关于药物成分数据的全面表征)可能不适用于早期开发阶段(例如I期和II期临床研究)；然而，CMC数据的收集应在这些阶段启动，因为这些初步信息应在开始III期临床研究开始之前提交。

● 每种植物药都有其独特的考虑，监管机构鼓励申请人在正式提交IND之前，向相关的OND审查部门征求意见。

● 建议植物药的临床开发采取逐步的方法，以便原材料控制，特征数据分析和早期研究结果可以帮助设计后期的研究。

● 由于工艺优化可能涉及到农业实践和植物原料收集和/或生产工艺条件发生变化，因此在各个开发阶段中使用的植物原料在某些特征(例如化学成分)上可能不同，因此，可能需要桥接研究来证明这些差异。申请人应要求来自相应的OND审查部门的意见，审查部门可以评估开发过程中植物药物质的任何变化，并提供指导(例如，可能需要的桥接研究类型)。

3、临床I期和II期阶段的INDs研究应提供的信息

A. 产品描述和前人应用经验的文献

(1) 植物原料和已知活性成分或化学成分的描述

请提供以下植物药中植物原料的一般信息：

● 根据国际双名法惯例，植物物种的学名，包括属名，特定的标记以及最初描述和提名物种的植物学家姓名。

● 同种异名，特别是近期有关物种科学研究出版物中使用过的那些名字。

● 亚种(亚种，变种和亚型)和品种(如适用)。

● 科名

● 用作植物原料的部位(例如地上部分、根、根状茎、花和/或叶)。

● 英文和其他语言(如中文或西班牙文)的植物，藻类或大型真菌的常见或常规名称，特别是物种和原料具有药用或其他意义的区域性语言。

● 确定为单体化合物或化学分类下的活性成分(如果已知)。如果活性成分未知，则为已鉴定的化学成分(例如那些可以用作鉴别和质量控制目的的特征化学成分)。

(2) 前人应用经验

● 在进行临床研究的情况下，应在IND中提交临床研究文献的报告，数据质量和与预定用途的数据相关性会被进行严格审查。

● 植物药的上市历史情况也应该被描述，特别应该包括年度销售数量的文件，暴露人群规模的估计和不良反应率，并提供参考文献和出版物(例如阿育吠陀、中医、Unani、Sidha和其他草药的医疗实践书籍和药学教科书)。

● 对于仅在国外市场应用的植物药，信息的可靠性和与指定的临床研究相关性应该是合理的。

● 计划通过精心设计和进行的良好外国临床研究或不在IND要求下进行的研究应参考§312.120和相关的FDA指导文件。提交的任何文献应以英文提供(如果不是英文，应以其原始语言提供)。

● 除了全面审查前人对植物药和植物原料的使用经验之外，申请人还应提供以下信息，以桥接过去的经验和目前指定的研究。此信息可能包括：

◆ 原料或传统制剂的用量与IND研究中指定剂量相当的描述。

◆ 研究性植物药与文献中描述的传统制剂的鉴别比较。

◆ 药物过去临床应用环境与建议临床应用环境的比较。

● 监管机构将确定前人经验与传统制剂的相关性，以便逐个根据INDs提出的临床研究来评估植物药的安全性。

B. CMC

● 基于支持IND临床研究的CMC信息量取决于多种因素，包括植物药的应用历史和开发阶段。

● 国外市场上使用的植物药可以提供有用的人类经验；然而这种经验与确定早期临床研究所需的CMC信息量的相关性取决于控制措施的完整性和国外生产的植物药质量。

● 以下建议提供了用于支持植物药早期临床研究的CMC信息概述。更详细的CMC信息需要在后期临床研究中提供。

1. 植物原料(Botanical Raw Materials)

● 植物药原料药可以衍生自相同或不同植物物种下的一种或多种植物原料。以下建议适用于各种植物原料。

● 对于植物原料的控制，经过培训的人员应通过包括感官、肉眼和显微镜检查在内的植物物种，植物部位，藻类或大型真菌进行鉴别。这种鉴别应针对参比样本进行。

● 在这个阶段还可以开发遗传分类学方法(例如，USP General Chapter <563>中描述的DNA条形码：植物来源鉴定)。

● 如果使用一种以上指定物种的变种，则应指定每个具体变种。

● 植物原料供应商和药物生产商应在适当条件下保存并存储每个批次的植物、植物部位或其他植物原料的样品。在需要时，这些样品可用于进一步鉴别。

申请人应提供以下信息：

◆ 确定使用的植物品种、植物部位，藻类或大型真菌。

◆ 真品凭证。

◆ 植物种类是否为：

- 根据《濒危物种法》或《濒危野生动植物种国际贸易公约》确定濒危或受到威胁，

- 根据美国其他联邦法律或国际条约规定受到保护，和/或

- 在被确定为濒危或受到威胁的关键产地。

◆ 对于每个种植者和/或供应商的项目(如果有)：

- 名称和地址。

- 植物物种的描述和表征，以及变种和品种(如果适用)和植物学鉴定(宏观和微观)，

- 收获位置(例如，通过全球定位系统(GPS)坐标)、生长条件、收获期间植物生长阶段以及收获时间/季节。

- 收获后处理(如洗涤、干燥和粉碎程序)；控制异物(即无机和有机污染物如土壤，昆虫和藻类/真菌)；保存程序；处理，运输和储存条件；重金属杂质；微生物限度；残留农药(包括母体农药及其主要毒性代谢物)；外源毒素(如黄曲霉毒素)，异物和掺假。

2. 植物原料药(Botanical Drug Substance)

申请人应提供植物原料药的以下信息，无论是由一种或多种植物原料制备而得的：

(1) 原料药定性描述

◆ 应包括用于制备植物药的每种植物原料的名称、外观、活性成分、物理化学性质、生物活性和任何临床用途。

◆ 如果活性成分、生物活性和/或以前的临床用途是未知的，申请中应明确说明。

◆ 对于含有多种植物原料的植物药，申请中应说明药物是否通过单独加工或联合加工植物原料来制备。

(2) 原料药定量描述

◆ 植物药原料药的规格一般应以加工的植物物质的绝对干重表示。

◆ 应提供相对于植物原料的批量和产量。

◆ 当活性成分或其他化学成分是已知和可测定的时候，应该声明它们存在于植物药物中的量。

◆ 依据加工前的单独加工的植物原料或植物原料药的相对比例(如适用)，表明多种植物原料药的组成。

◆ 药物生产商(例如加工商)的名称和地址。

◆ 工艺过程描述

- 应描述每个工艺步骤(例如粉碎、煎煮、水和/或乙醇提取)植物原料的量溶剂用于萃取和/或干燥的温度和时间以及在过程中的控制。

- 产量应以提取物的量相对于起始植物原料的量表示。

- 如果使用多种植物原料来生产植物原料药，则应提供每种植物原料的数量、加入顺序、混合、粉碎和/或提取方法。

- 如果单独加工两种或多种植物原料来制备组合植物原料药，则应提供每种植物原料药各自生产工艺过程的描述。

◆ 对每批药物进行质量控制测试，包括使用的分析方法，测定结果和拟建的接受标准。

质量控制测试应包括但不限于以下属性的测试：

3. 植物药

申请人应为植物药品提供以下信息：

(1) 定性描述植物药品

◆ 应包括剂型、给药途径、所有成分(例如植物原料药、其他原料药和辅料)的名称和功能，以及声明植物药物与其他药物组合情况(如高度纯化，生物工程化或其他天然衍生的药物)。

◆ 以每剂量单位的量和每批量的量表示药物产品的组成或定量描述。申请人应以表格形式提供此信息(见下文示例)。

(2) 生产商对药物产品的分析证明或监管机构的授权，以交叉参考生产商之前提交的药物主文件(DMF)以获得相关的CMC信息。

对于国外市场产品，如果这种信息对无法获得，申请人应对药品进行质量检测。除了这些测试之外，还应进行元素杂质分析，并应进行动物安全性测试(如适用)。申请人应在IND中提供这些测试方法和结果。临床研究中使用的每个批次的产品样品应保留，以便将来可能由监管机构和/或申请人进行测试。

(3) 稳定性数据支持至少应涵盖临床研究的周期长度。

随着开发的进行，符合ICH准则的稳定性研究应继续进行以获得支持指定有效期的数据。

(4) 在异常情况下可允许增加植物药品中各种活性成分的水平以实现治疗效果中的批次间的一致性，但这种做法通常不鼓励。

一般来说，这种方法仅适用于药物中的活性成分已知并且植物原料中这些活性成分的浓度存在显著的自然变化(例如无法控制生长条件随着时间的变化)。在这种情况下，可以加入有限量的纯化的活性成分以满足基准药物物质的规格。活性成分的目标水平不应超过自然发生的水平。申请人事先应与监管机构协商，就具体情况下活性成分的增加水平是否合适，以及确定基准药物物质规格的程序。

4. 安慰剂

● 在安慰剂中使用某些植物原料来掩盖活性药物的身份可能是必要的，但是这些植物性物质不应该具有任何已知的药理活性，因为这将使得临床数据难以解释。

● 监管机构了解到，对于一些植物药物，可能难以产生具有相同味道，气味和活性药物外观的安慰剂。如果研究人员和研究对象不能区分活性药物和安慰剂，那么尽管安慰剂中的这些属性可能与植物药物的这些属性略有不同，但仍可以保持临床研究的盲性。

● 鼓励申请人与相关的OND审查部门就临床研究中使用的安慰剂进行磋商。

C. 非临床药理学/毒理学

推荐用于支持I期和II期临床研究的植物药非临床信息的数量将取决于前人类使用的程度和指定的临床研究的设计。

如果没有为IND提交正式的非临床研究，申请人应进行文献检索，以确定有关以下安全性的任何公开信息：

◆ 商业植物药品的最终处方。

◆ 药品中的植物物质。

◆ 植物物质中的已知活性或化学成分。

根据§312.23(a)(8)(ii)，应提交医疗和毒理学文献(如Medline和Toxline)中现有数据综合摘要以供审查。以下问题应在原IND索引中进行审查：

● 一般毒性，

● 目标器官或毒性系统，

● 所有表明植物药物任何成分具有遗传或生殖不良反应的数据，

● 剂量和持续时间与毒性反应的关系，

● 报道的对整个植物药物及其各种活性成分的药理作用。

对于之前已经在美国以外地区销售的植物药物，申请人应提供额外的数据来验证和记录以前使用的安全性。

D. 临床药理学

● 药代动力学和药效学信息有助于临床研究的设计和解释。监管机构认识到在确定全身暴露的标准药代动力学测定中的技术挑战，因为植物药品通常是由多于一种化学成分组成，并且活性成分可能未被鉴定。

● 如果植物产品中的主要活性成分是已知的，则申请人应该尝试使用敏感的分析方法测量活性成分的血液水平，以达到与非植物药物临床药理学研究相同的目标。

这些目标包括：

- 评估药物的吸收、分布、代谢和排泄，

- 评估剂量反应或暴露反应关系，以获得理想和不良影响，

- 解决特定人群(例如老年人或患有肝或肾损伤的患者)的药代动力学，以及提供来自体外研究的信息，以评估与药物或其他植物药物相互作用的可能性(例如酶和转运蛋白对药物处置，抑制和药代动力酶诱导效力的贡献)，并评估QT间期延长的效力。

如果没有可量化的活性成分可用于体内药代动力学或体外研究，那么基于药效学或临床终点的方法可能是适当的。

E. 临床注意事项

● 植物药的早期临床研究评价与合成或高度纯化药物的临床评价没有显著差异。

● 如果申请人可以为前人使用的相关性提供充分的理由，那么目前作为DSHEA(膳食补充剂健康与教育法)下膳食补充剂销售的植物药品通常不需要典型的I期耐受性研究。

● 强烈鼓励这些药物的申请人启动良好控制和更明确的临床研究，以便在开发计划的早期探索治疗效果。

● 如果剂量选择有不确定性，临床剂量反应研究可能需要在III期临床研究中确定最佳剂量。

● 同所有药物一样，应在早期临床研究中收集安全数据。

● 如果植物药物的IND只包括国外上市使用经验，没有前人经验或已知的安全问题，则申请人应在开展更大规模的后期临床研究之前提供额外的早期临床资料。

● 为了模仿传统实践中的用途，当制备方法简单(例如煎剂)时，植物原料有时在临床研究中心分配，随后由患者在家中制备。这种做法在临床研究中应谨慎使用，因为它可能会对安全性和有效性数据引入潜在的变异性。鼓励申请人与相关的OND审查部门讨论这个问题。

参考文献：

BotanicalDrug Development Guidance for Industry. CDER. 2016.12

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