征求意见稿中治疗范围狭窄的药品也能豁免BE？

作者语

2017年11月11日， CDE发布《289基药目录中可豁免或简化人体生物等效性试验(BE)品种名单(征求意见稿)》。名单中包括13个需要自证BCS分类，再申请BE豁免的种，其中包括利0.1mg的利巴韦林片和利巴韦林胶囊(序号36和37)。

本文根据2016年发表BE豁免品种专论文章《Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms:Ribavirin》，认为BCS III类的利巴韦林属于治疗范围狭窄药品，根据现有FDA和EMA指南，以及CFDA发布的《总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告(2016年第87号)》，治疗范围狭窄药品的BE豁免是不被接受的。

笔者基于原文的数据和观点导向，旨在进行有益的探讨，不带有任何商业利益和个人感情色彩。

壹

利巴韦林基础信息

1. 适应症

利巴韦林是一种与鸟嘌呤结构相关的合成核苷类似物。口服α干扰素或PEG干扰素α治疗慢性丙型肝炎，吸入治疗呼吸道合胞病毒感染。美国肝病研究协会指南推荐利巴韦林加PEG干扰素作为治疗慢性丙型肝炎病毒感染的首选药物。评估临床结果和患者耐受性决定了治疗获益和治疗时间的长短。利巴韦林加PEG干扰素α也被FDA批准用于治疗HIV感染患者的丙型肝炎。根据WHO基本药物目录，利巴韦林可联合干扰素和/或直接作用的抗病毒药物治疗丙型肝炎，也可用于治疗病毒性出血热，如与肾病综合征相关出血热、拉沙热和克里米亚-刚果出血热。利巴韦林也被用于严重急性呼吸综合征。

2. 有效血药浓度

据报道，当利巴韦林血浆浓度高于2.0mg/mL时，67％的基因1型感染患者在第4周达到持续病毒学应答(SVR)，而在利巴韦林浓度较低时，只有16％的患者在第4周达到SVR。

此外，报道评估了利巴韦林对于68位基因1型感染患者第8周的效果。

因为在利巴韦林血清浓度>3.5mg/mL时停止治疗的频率显著增加，所以在第8周时最合适的利巴韦林血清浓度被推断在3-3.5mg/mL的范围内。

3. 不良反应

服用口服利巴韦林与干扰素-α或PEG干扰素-α组合的患者报告的最常见不良反应是中枢神经系统反应，如焦虑、抑郁、易怒、失眠和流感样症状(如疲劳、头痛、发烧和寒颤)。其他不良反应包括轻度淋巴细胞减少症、高尿酸血症、瘙痒、皮疹、咳嗽和鼻塞。

根据美国肝病研究协会指南，溶血性贫血是利巴韦林常见的副作用。利巴韦林经常出现剂量依赖性的不良反应而限制了它的使用。另外血红蛋白水平的降低与利巴韦林的稳态血清浓度线性相关，并且当利巴韦林稳态浓度升高到3.5mg/mL以上时，血红蛋白水平> 8.5g/dL。利巴韦林诱发的严重贫血可以增加疲劳和恶化生活质量，因此严重贫血是利巴韦林剂量减少甚至治疗中断的常见原因。由于利巴韦林的有效性随着血清浓度的增加而改善，但贫血的严重程度也变得更高，这使得医师面临两难困境。

虽然第一周利巴韦林的浓度应低于1.3mg/mL以预防严重贫血及避免由此造成的停止治疗，但在治疗的第4至8周期间利巴韦林浓度在2.5至3mg/mL之间可改善基因1型感染患者的SVR。当观察到血红蛋白显著减少时，应尽快减少利巴韦林的剂量，使得继续安全治疗成为可能，并减少停药的发生率。另外在使用超过推荐剂量利巴韦林的患者中也观察到低钙血症和低镁血症。

贰

利巴韦林属于狭窄治疗指数药物的讨论

综上所述，在较高浓度的利巴韦林中观察到较高的有效性，但是较高的浓度也与作为利巴韦林频繁副作用的贫血严重程度的增加有关。低于生物等效浓度的产品可能缺乏有效性，可能不会产生SVR。另一方面，高于生物等效浓度的产品可能使得贫血症的可能性和严重程度更高，这是公认的利巴韦林的严重不良反应。但与潜在的超BA样低钙血症和低镁血症相关的进一步的安全性问题不那么令人担忧，因为这些不需要的作用仅在比利巴韦林的推荐剂量大得多的剂量下才能观察到。

文献中几篇报道达到可接受SVR所需的最小有效浓度在2.5-3mg / mL之间，据报道发生贫血的浓度约为3.5mg / mL。如21 CFR 320.33(c)所述，当药物在血液中的最小毒性浓度和最小有效浓度之间的差异小于2倍时，认为它为窄治疗窗药物(NTI)。如公开文献中所报道的，可接受的治疗所需浓度与观察到的溶血性贫血最小浓度的比较导致了对利巴韦林属于狭窄治疗窗药物的结论。

对于被视为狭窄治疗指数的药物，与在人体进行生物等效性研究相关的伦理方面必须与实施基于BCS的生物豁免相关的风险相平衡。对于利巴韦林，在禁食状态下给予受试者的PK的高度可变性使伦理方面混淆，导致需要招募大量受试者以充分评估产品的等同性。此外，似乎高的初始剂量(或在这种情况下，单剂量)更可能导致不利影响。

为了解决这些问题，有三个选项可用：

(i) 首先将在进食状态下的健康志愿者(例如200mg)中以较低剂量测试等效性。这将减少个体受试者的风险，并减少数据的变化(禁食状态下CV约44％，进食状态下约22％)。

(ii) 第二种方法是将患者纳入等效性研究，但这也提出了当受试产品不等同于参比产品的情况下是否会对治疗产生不利影响的问题。

(iii) 第三种选择是考虑应用基于BCS的生物豁免，尽管利巴韦林是NTI药物。在这种情况下，关于受试制剂和参比制剂之间的体外溶出和辅料组成相似性的标准应当谨慎，因为第一次给药后的早期药物暴露达4h，这对于达到SVR至关重要。

因此，尽管利巴韦林是BCS III类药物，并且在文献中还没有关于产品生物等效性的报道，但是由于其具有狭窄治疗指数，根据目前的生物等效性指南，利巴韦林速释口服固体制剂的BE豁免将不被认为是可接受的。

参考文献

BiowaiverMonographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Ribavirin. NavidGoodarzi et al.. Journal ofPharmaceutical Sciences 105 (2016) 1362-1369.

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