美国原研药VS仿制药三部曲：第三条路

如果说我看得比别人更远些，那是因为我站在巨人的肩膀上。

———牛顿

FDA的505(b)(2)新药申请正是站在原研药基础上，进行二次创新的“超级”仿制药。新药研发效率具有“反摩尔定律”(即新药研发周期越来越长，新药开发费用越来越昂贵，新药产出越来越低)；而ANDA仿制药同质化竞争日益激烈，医保政策压力下价格愈发低廉，利润越发微薄。美国制药企业面临如此尴尬的困境时，505(b)(2)横空出世，其申请路径不仅可以避免高投入、低产出的全新药物开发风险，同时又能具有类似新药3-7年市场独占期，和在橙皮书上登记相关专利以便获得专利保护期的垄断性市场。505(b)(2)正为那些中小型制药公司提供了绝佳逆袭的机会，本文将对505(b)(2)进行介绍。

跨界的505(b)(2)

美国《联邦食品、药品和化妆品法案》第505节为药品注册申请提供了三条路径：

① 505(b)(1)：申请包含完整安全性和有效性研究报告；

② 505(b)(2)：申请包含完整安全性和有效性研究报告，但至少有部分信息来源于非申请者开展或申请者无权引用的研究；

③ 505(j)：申请包含信息证明拟申报药物与参比制剂有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签信息、质量、特性和适应症等。

505(b)(1)一般适用于新分子实体(NME)的申请，其所有非临床、临床安全性、有效性的数据均为申请人试验获得，即狭隘意义上的“NDA”；505(j)被称为简略新药申请(ANDA)，即所谓的仿制药申请，又称“拷贝型”仿制药；ANDA申请人需要证明其申报的仿制药与原研药具有高度一致性。如果仿制药公司希望在原研药的基础上进行创新和改进，就不能满足ANDA申请条件，此时需要按照505(b)(2)途径进行申请。

505(b)(2)申请材料中含有引用公开发表的资料等，所以505(b)(2)又称为“paper NDA”，即文献新药申请。通过505(b)(2)申请的新药很多都是对已上市新药进行创新仿制，所以505(b)(2)又被称为“改进型”仿制药、“超级”仿制药。505(b)(2)就是这样一种特立独行的存在，跨界新药和仿制药。

505(b)(2)全景图

由于505(b)(2)介于505(b)(1)和505(j)，所以通过对比505(b)(1)、505(b)(2)和505(j)的异同，以便获得505(b)(2)清晰的全景图。

505(b)(2)既可以用于新化学实体(NCE)的申报，也适用于改进已批准药物的申请，但不适用于biosimilar的申请。505(b)(2)申请用的最多的还是改进已批准药物的申请，包括新适应症、新处方、新剂型、新给药途径、前药等。

如果仿制药公司通过505(b)(2)申请，和ANDA一样，505(b)(2)申请必须包含21CFR314.50(j)所述的专利证明(patient certification)并提前告知专利方；如专利声明为PIV，需要进行专利诉讼，诉讼成功同样可以获得180天市场独占。

选择505(b)(2)策略

1. 原研公司：延长新药生命周期

对原研药而言，由于药物研发效率本身的“反摩尔定律”，导致first-in-class开发愈发艰难；面对好不容易开发出来的全新药物，如何最大化的提高其生命周期是各大制药公司普遍面临的问题，而505(b)(2)为此提供了解决方案。

通过505(b)(2)，原研公司可以在已批准新药的基础上，开发其新适应症、新剂型、新复方等。以新剂型为例，此时药物的安全性已经不是问题，只要在原来新药的基础上减毒增效即可通过505(b)(2)获批，所以新药二次开发成功的概率相对NCE而言较高。一旦通过505(b)(2)申请，新药一般即可获得至少3年的市场独占，如果获得罕见病等身份，更可以获得7年的市场独占；同时在二次开发过程中，可以申请相关专利并在橙皮书中登记，获得专利独占期的保护。

案例：

用于治疗急性和慢性精神分裂症的利培酮，通过505(b)(2)途径，进行了一系列的改良升级，极大延长了利培酮市场独占周期，为强生公司带来持续稳定的收入：利培酮常规制剂(片剂)→利培酮速释制剂(口崩片、口服液)→长效注射剂(Risperdal Consta)→代谢产物的缓释制剂(Invega)→代谢产物前药的长效注射剂(Invega Sustenna)→代谢产物前药的超长效制剂(Invega Trinza)。在利培酮常规制剂的专利悬崖后，改良型利培酮系列产品迎来了突飞猛进的增长。2015年，Risperdal Consta，Invega，Invega Sustenna三个产品仅在美国的市场销售额就逼近25亿美元。

2. 仿制药公司：通过微创新，建立护城河

总所周知，美国仿制药市场同质化竞争激烈，主要以价取胜，利润率低。通过PIV挑战获得的首仿才有180天市场独占期，专利诉讼费用高昂、过程艰辛；而且180天内还可能会有一种叫做授权仿制药的竞争者，可谓相当不容易。面对种种困境，部分仿制药公司开始通过505(b)(2)途径，譬如对化合物专利过期的产品进行新剂型、新适应症、复方制剂等的开发，同样一旦通过505(b)(2)申请，其开发的药物一般即可获得3-7年的市场独占，同时还可以申请相关专利并在橙皮书中登记，获得专利独占期的保护，建立护城河，形成市场垄断。

案例：

美国Alcon公司在挑战默克的眼科专利药Timolol XE时，在仿制的基础上结合创新，研发出一天只用一次的长效凝胶剂型，通过505(b)(2)申请并获批。Alcon公司不仅获得3年的数据独占期和180天的市场独占期，还通过新的剂型专利成功拦截了其他仿制药跟随者。

启示

美国FDA的505(b)(2)为制药公司二次创新提供了很好的路径，其介于505(b)(1)和505(j)之间，同时为原研药公司和仿制药公司服务，大家通过505(b)(2)各显神通。国内如果说恒瑞是505(b)(1)申请的一哥，华海是505(j)申请的一姐，那绿叶应该算得上是505(b)(2)申请的老司机。绿叶在美国通过505(b)(2)途径申请了利培酮缓释微球肌肉注射制剂(LY03004，治疗精神分裂症)，注射用罗替戈汀缓释微球药物(LY03003，一种用于治疗帕金森病的微球制剂药品)和注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球(LY01005，治疗前列腺癌)等长效制剂，形成了自己独特的竞争优势。

后记

至今，关于《美国原研药VS仿制药三部曲》共三篇已暂告一段落，期间参考了很多优秀文献，在此一并感谢。以史为鉴，洋为中用，希望《美国原研药VS仿制药三部曲》能为大家在美国申报FDA提供些思路。随着中国加入ICH，CFDA的FDA化，中国制药业应当主动加快参与全球竞争，做制药业的华为，屹立于全球制药市场。

点击链接查看前两部：

参考文献：

1. https://camargopharma.com/what-is-505b2/

2. http://www.phirda.com/newsinfo.aspx?id=16561

3. https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA5MjEzODQ3NA==&mid=212264945&idx=2&sn=297c0d3a803e1e68a3d1056cb362de97#rd

4. http://www.yyjjb.com.cn/html/2015-04/29/content_223218.htm

5. http://www.zyzhan.com/news/detail/54564.html

6. 产业专利分析报告

7. Understanding the 505(b)(2) approval process

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