FDA批准的及在研减肥药物盘点
Evolution of obesity prevalence
肥胖已成为严重的全球性医疗问题和社会问题。我国1992年至2002年10年间的超重和肥胖发病情况按照WHO标准从14.6%上升21.8%。2006年，肥胖已影响到2亿以上中国人的健康，预计未来数十年我国的肥胖人群还将迅速上升。肥胖通常为导致高血脂症、2型糖尿病、脂肪肝、高血压、心血管疾病和癌症等疾病的高危因素，每年全球因此而死亡的人数大概有300万。在一项涉及到超过1.92亿人的调查中，研究人员通过分析1975-2014年间全球的数据趋势，认为到2025年时全球肥胖症的趋势为男性占比18%，而女性占比则超过21%；这其中分别有6%及9%的男性及女性其BMI指数超过40kg/m2。2017年，肥胖症被世界肥胖症联合会(World Obesity Federation)定性为慢性复发性疾病。随着肥胖症患病率的上升趋势，2型糖尿病和其他慢性代谢性疾病的患病率将增加，从而导致保健服务的紧张和成本的增加。
The relationship between the body mass index and mortality and morbidity risk
生活方式的改变是所有减肥计划的基础，但几乎所有关于行为疗法的研究都表明，仅通过生活方式的改变，持久减肥通常仅限于3-10%的体重，大多数人往往在此后的一年时间里有所反弹。单靠生活方式的改变并不能产生可持久性的减重，原因在于机体一系列生理反应的改变。这些反应包括减少能量消耗，饥饿和饱腹感的改变，有利于增加食物的摄入量，以及胰岛素敏感性和脂肪细胞数量的变化，从而有利于脂肪的储存。在大多数患者中仅仅依靠改变生活方式来产生持久和临床上有意义的体重减轻的失败，促使研究人员寻找能够提高疗效和耐久性的补充治疗措施。临床试验结果表明，抗肥胖药物治疗和减肥手术产生的持久性体重减轻效果会优于单靠生活方式改变所带来的成效。据此，美国权威指南建议BMI值大于30 kg/m2或大于27 kg/m2并有体重相关并发症的患者，考虑开展药物治疗。尽管有来自专家及政府机构的各类建议，但相比于其他代谢类疾病，如2型糖尿病、高血压、高脂血症等，抗肥胖药物的处方量仍然保持较低水平。
抗肥胖药物的作用机制决定了这类药物具有长期服用需求。美国FDA要求药物制造商必须提供确凿的证据，证明该药物在数千名患者中开展为期一年的三期临床研究中具有安全性和显著疗效。新减肥药的批准必须坚持疗效与安全并举。在疗效方面，上市的减肥药均满足FDA对于减肥药的疗效评价标准：(1)减肥药和安慰剂服用1年后，2组受试者的体重减轻差异应不小于5%。(2)药物治疗组中体重减轻5%以上的受试者比例不少于35%，并且其比例应是安慰剂组的2倍。患者总体重的下降将会是生活方式改变和药物治疗的结合；当抗肥胖药物与生活方式干预相结合时，减重效果更为理想。另外，不同患者对同一抗肥胖药物的反应差异巨大，有些患者会产生显著的减重反应，而有些患者则基本无疗效。
Sites of action of anti-obesity drugs
自美国FDA于1959年批准phentermine上市以来，大量不同作用机理的减肥药物获批上市用于临床治疗，如上图。尽管如此，仍有数种药物由于严重的副作用而被退市。本文即对市面上现有的及处于在研状态的减肥药物做一简要盘点。
减肥药物研究简史
1992年，美国FDA中减肥药物的监督和审批权限从神经药物部门转至代谢和内分泌产品部门；在此之前减肥药在美国只被批准短期使用，通常为不超过3个月。在1992年前FDA批准的减肥药物中，phetermine (1959)、diethylpropion (1959)、phendimetrazine (1959)及benzphetamine (1959)四种仍在使用中；上述药物在结构上与苯丙胺具有相似性，并被认为通过增强中枢神经系统(CNS)中儿茶酚胺的转换来抑制食欲。在短期试验中，与安慰剂相比，这些肾上腺素能药物的平均减重约为3至3.6公斤。
1995至1997年间，美国服用减肥药物患者的数量增加了四倍，在1997年峰值约为250万人，随后由于fenfluramine及dexfenfluramine导致的瓣膜性心脏病的发病率增加而急剧下降。2008至2011年间，大约有230-280万美国人用到减肥药处方，四年间累计使用730万人次。这其中女性占比为85%，且绝大多数患者年龄在17-44岁之间，占比62%；约有一半的患者在一个月内停止服用减肥药物，能够持续服用一年及以上的少于5%。大多数的处方为phentermine，占比高达89%。对制药公司的季报及年度财务报告分析可知，在美国最流行的减肥药物处方仍然是phentermine。
Sibutramine是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，1997年被批准用于肥胖症的长期治疗；但在2010年因心血管方面的风险而被撤回。Rimonabant是一种大麻素CB-1受体拮抗剂，于2006年获得欧盟批准上市，但随着包括抑郁、焦虑及自杀行为等精神问题报告的出现，该药物于2008年撤市，并且始终未在美国获批上市。
FDA批准的用于长期体重管理的药物
Orlistat 奥利司他
市面上唯一一种通过减少肠道中脂肪吸收而发挥作用的减肥药。奥利司他由罗氏(Roche)研发，首先于1998年7月29日首次获得欧洲EMA批准，之后于1999年4月23日获美国FDA批准，由罗氏在欧洲和美国上市销售，商品名为Xenical®。奥利司他是一种胃肠道脂肪酶抑制剂，通过阻断人体对食物中脂肪的吸收来减少体内脂肪含量，达到减轻体重的目的。该药结合轻度低热量饮食，用于体重指数(BMI)大于或等于30 kg/m2的肥胖症患者或者体重指数>28 kg/m2并伴有相关危险因素的超重患者的体重控制。Xenical®为口服胶囊，每粒含有120mg奥利司他。推荐剂量为每次120mg，每日3次，与含脂肪主餐同服(用餐期间或餐后1小时内)。该剂量服用12-18个月后，患者相比于安慰剂组减重约为2.6-2.9%。为达到良好的疗效，服用奥利司他时应结合低热量饮食和充分的运动。对于体重指数小于24的消费者，不应采用奥利司他进行体重控制，实现“减肥”的目的。急性腹泻、大便失禁等为常见的副作用，约有8%的受试患者由于胃肠道不良反应而退出临床试验。加拿大的某数据库研究分析表明，在一年后只有不到10%的病人在继续服用该药物。
2012-2014年间，FDA批准了四种用于肥胖治疗的药物，分别是2012年的lorcaserin (商品名Belviq)与phentermine / topiramate (商品名Qsymia)、2014年的naltrexone / bupropion (商品名Contrave)及liraglutide 3.0mg (Saxenda)。四种药物均获批用于BMI值大于30 kg/m2或大于27 kg/m2并有2型糖尿病或高血压等体重相关并发症的患者的长期体重管理。
Lorcaserin 氯卡色林
盐酸氯卡色林由Arena研发，于2012年6月27日获美国FDA批准上市，由卫材在美国上市销售，商品名为Belviq®。盐酸氯卡色林是一种5-HT2C受体激动剂，可降低食物摄入，增强饱腹感。该药作为低热量饮食和运动增加的辅助，用于成人的长期体重控制。Belviq®为口服片剂，每片含有10 mg盐酸氯卡色林。推荐剂量为每次10 mg，每日2次。
3项随机安慰剂对照试验评估了lorcaserin的安全性和有效性，共纳入近8000例有或者无糖尿病的肥胖或超重患者，对这些患者治疗52-104周。所有患者均接受饮食和锻炼的生活方式治疗。与安慰剂相比，lorcaserin治疗1年可使患者体重平均下降3%-3.7%。在没有2型糖尿病的受试者中，lorcaserin治疗组有47%的受试者减重至少5%，安慰剂组有23%的受试者减重至少5%。在有2型糖尿病的受试者中，lorcaserin治疗组有38%、安慰剂组有16%减重至少5%。lorcaserin治疗与良好的升胰岛素控制2型糖尿病有关。该药标签推荐，应用12周后仍不能减重5%的患者应停止该药的治疗，因为继续治疗也不可能使患者临床获益。lorcaserin在非糖尿病患者中最常见的不良反应有头痛、头晕，疲劳，恶心，口干，便秘；在糖尿病患者中最常见不良反应为低血糖，头痛，背痛，咳嗽和疲劳。
Phentermine/topiramate
2012年7月17日，美国FDA批准了复方减肥药Qsymia(含有苯丁胺和托吡酯的缓释剂)(曾用名Qnexa)上市。该药获准用于成人体质指数(BMI)≥30的肥胖或BMI≥27的超重者，且这些患者至少有一项与体重相关的疾病，如高血压、2型糖尿病或高脂血症。苯丁胺适用于正在进行体育锻炼和节食的肥胖或超重成人患者的短期减轻体重，托吡酯是用于治疗某种类型癫痫患者的发作以及预防偏头痛。Qsymia的每日推荐剂量包含苯丁胺7.5 mg和托吡酯46 mg。某些患者还可买到更高剂量的复方药(包含苯丁胺15 mg和托吡酯92 mg)。
两项随机安慰剂对照试验评估了Qsymia安全性和有效性，试验纳入约3,700名伴有或不伴有与体重相关疾病的肥胖或超重者，对这些受试者治疗1年。所有受试者还接受生活方式治疗。结果显示，接受推荐剂量和高剂量的Qsymia治疗1年后，受试者体重分别平均降低6.7%和8.9%，降幅高于安慰剂组。约62%和69%服用该药的患者至少减轻体重的5%，而安慰剂组只有20%的患者达到了这一水平。在接受Qsymia治疗12周后体重仍未至少减轻3%的患者如继续应用原来的剂量，不可能达到并维持减肥效果。因此，使用推荐剂量Qsymia的患者应在治疗12周后评估体重减轻程度，以确定是停止治疗还是接受更高剂量的治疗。如果患者在接受更高剂量治疗12周后，体重没有减轻至少5%，则应停止Qsymia治疗，因为这些患者如继续治疗也不可能达到临床远期减肥效果。Qsymia最常见的不良反应包括四肢发麻，头晕，味觉异常，失眠，口干和便秘。
Naltrexone/bupropion
2014年9月10日，美国FDA批准 Contrave(盐酸纳曲酮与盐酸安非他酮的缓释片)作为一款辅助治疗药物结合低热量饮食及体育锻炼用于慢性体重管理。这款药物获批用于体重指数(BMI)为30或更大(肥胖)的成人患者，或BMI为27或更大(超重)，并且至少患有一种体重相关病症如高血压、2型糖尿病或高胆固醇(血脂异常)的成人患者。Contrave是由两FDA已批准药物纳曲酮与安非他酮组成的复方药物，是一种缓释剂型。纳曲酮被批准用于治疗酒精及阿片依赖。安非他酮被批准用于治疗抑郁症及季节性情绪失调，作为辅助治疗药物用于戒烟治疗。
Contrave的有效性在包含大约4500名肥胖及超重患者参与的多项临床试验中得到评价，这些患者有或没有一年治疗的体重相关病症。所有患者接受生活方式的改变，包括低热量饮食及有规律的体育活动。一项由不患糖尿病患者参与的临床试验结果显示，用药患者在治疗一年后，与安慰组患者相比平均体重减轻4.1%。在这项试验中，42%的Contrave治疗患者其体重至少减轻5%，相比之下，安慰剂治疗患者这一比例为17%。另一项由2型糖尿病患者参与的临床试验结果显示，治疗一年后，Contrave治疗患者与安慰剂患者相比，体重平均减轻2%。在这项试验中，36%的Contrave治疗患者体重减轻至少5%，相比之下，安慰剂治疗患者的这一比例为18%。使用维持剂量Contrave的患者应该在治疗12周之后进行评价，以确定是否有治疗作用。如果患者体重减轻未达到基线体重的至少5%，Contrave用药应该停止，因继续治疗要达到或维持临床有意义的体重减轻是不可能的。由于Contrave中含有安非他酮，所以该复方药物有一项黑框警告，提醒卫生保健专业人员及患者，这款药物可增加与抗抑郁药物相关的自杀想法及行为。这项警告还指出，为戒烟而服用安非他酮的患者中有过严重神经精神病学事件报道。
Liraglutide 3.0mg 利拉鲁肽
2014年12月23日，美国FDA批准Saxenda(利拉鲁肽注射液)作为一种除低热量饮食及体育活动之外的治疗选择，用于慢性体重管理。这款药物被批准用于体重指数(BMI)为30或更大(肥胖)的成年人，或BMI为27或更大(超重)同时伴有至少一种与体重相关疾病如高血压、2 型糖尿病或高胆固醇(血脂异常)的成年人。Saxenda是一种胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂，它不应与这一类别的任何其它药物合并使用，包括用于治疗2型糖尿病的Victoza。Saxenda与Victoza含有相同的活性成分利拉鲁肽，但剂量不同，它们的剂量分别为3mg与1.8mg。此外，Saxenda不适用于治疗2型糖尿病，因为 Saxenda用于糖尿病治疗的安全性及有效性尚未得到确定。
Saxenda的安全性及有效性在3项由大约4800名肥胖及超重、有或没有明显与体重相关病症患者参与的临床试验中得到评价。所有患者接受与改变生活方式有关的咨询，包括低热量饮食及有规律的体育活动。一项由未患糖尿病患者参与的临床试验显示，与安慰剂治疗患者相比，Saxenda治疗患者在一年内相比基线体重平均减轻4.5%。在这项试验中，62%的Saxenda治疗患者其体重至少减轻5%，相比之下，以安慰剂治疗患者只有34%的人达到这一结果。来自另一项由2型糖尿病患者参与的试验结果显示，与安慰剂治疗相比，Saxenda治疗在一年内使患者体重平均减轻3.7%。在这项试验中，49%的Saxenda治疗患者其体重至少减轻5%，相比之下，安慰剂治疗患者只有16%的人达到这一结果。使用Saxenda的患者应在用药16周后进行评价，以确定这款治疗药物是否在起作用。如果患者基线体重未至少减轻4%，那么应该停止Saxenda用药，因为患者继续使用这款药物达到及保持临床有意义的体重减轻是不太可能的。
Saxenda带有一项黑框警告，提示在Saxenda的啮齿动物研究中观察到有甲状腺瘤(甲状腺C细胞瘤)发生，但尚不清楚Saxenda是否在人身上会引起甲状腺C细胞瘤，包括一种叫做甲状腺髓样癌(MTC)的甲状腺瘤。Saxenda不应用于个人或有MTC家族史的患者，或多发性内分泌瘤综合征2型(一种患者身上出现一种以上腺体瘤的疾病，该疾病使患者倾向于发生MTC)患者。
减肥药物研发现状
自1994年leptin被发现以来，人类对于神经系统对食欲和能量消耗影响的了解愈发深入，从而有可能开发出疗效更佳、毒性更小的减肥药物。潜在市场如此之大，人们对于开发出新型安全性高的减肥药物的兴趣也随之提高。然而，尽管付出了巨大努力，近期新型减肥药物上市的可能仍然比较渺茫；一些针对调节食欲的下丘脑相关的药物也被证明是无效的。下表总结了近期开展随机临床研究的数种药物及相关信息。
伴随着phentermine及fenfluramine在减重领域的成功应用，其他一些靶向于多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等靶点的药物也开始进入减肥药物的开发中。去甲肾上腺素及多巴胺再摄取抑制剂bupropion及抗癫痫药物zonisamide均作为单独的减肥药物开展研究，但出于未知原因，药物研发企业并未在对两种药物开展进一步研究。Orexigen Therapeutics曾在2009年对两种药物的联合用药开展过2b期临床研究，但结果至今尚未公开。临床三期阶段研究曾计划进行，但尚未有后续报道。
其他一些新的候选药物也开始进入临床研究，结果各有不同。Beloranib是一种蛋氨酸氨肽酶2抑制剂，最初设计通过抑制血管生成来治疗癌症，目前正在开发用于Prader Willi综合症患者的治疗。初步结果令人鼓舞，但在三期临床研究中发生了两位患者死亡的案例，导致该药物的研发在2016年停止。成纤维细胞生长因子21 (FGF21)已被证明是通过增加循环脂联素水平和促进小鼠脂肪组织褐变，提高胰岛素敏感性。LY2405319是一种FGF21类似物，早期临床研究中在脂肪浓度、葡萄糖代谢及体重方面表现出有益效应。Roflumilast是一种磷酸二酯酶-4抑制剂，已被证明在多囊卵巢综合症患者中产生适度的体重减轻。Rhythm Pharmaceuticals公司的setmelanotide是一种MC4R激动剂，对某些特定的患者产生一定的减重效应，但已完成的二期临床研究旨在Prader-Willi综合症患者中完成。
减肥药研发的困难导致多年来很少有新药上市。虽然lorcaserin和Qsymia经多年的研发和FDA的反复审核才得以上市，但其仍然要面临药物安全性的考验。新型肥胖治疗药物的开发似乎陷入了一个前景不明的研发趋势：基础研究产生潜在的药物靶点、确定能够调节靶点的分子、随后基于充满希望的动物实验启动初步的人体试验，然后就杳无音讯了。在PubMed中检索开展减肥药物的随机对照临床试验，会发现在2007年为128项研究，2014年为71，而到了2016年这一数字仅为28。对于减肥药研发领域而言，前景不容乐观。
后记
①本文写作目的为药物开发文献交流探索，不可作为用药参考。
②大多数超重的人都应先通过饮食控制和运动来减肥，处方减肥药通常在上述方法未减肥成功或者患者因肥胖患有严重的疾病时才使用。即使是这样，药物也必须在饮食控制和运动的基础上服用，否则将不会起到效果。
③减肥药并不一定适合于每个人。药物不是想吃就能吃，为了自身安全，必须在医生指导下科学应用。在开启减肥计划之前，有任何健康问题的超重或肥胖者需要提前与医生沟通，以便根据体重、身体质量指数、血检结果评估身体的整体健康状况。
④不要指望药物一劳永逸解决肥胖，它们只是严格饮食管理、持续规律运动后的补充治疗。
图表中出现的缩略词：
AGRP：agouti-related peptide
B：bupropion
CART：cocaine and amphetamine related transcript
D1R：dopamine 1 receptor
D2R：dopamine 2 receptor
GABA：γ-aminobutyric acid
GHSR：growth hormone secretagogue (ghrelin) receptor
GLP-1：glucagon-like peptide-1
GLP-1R：glucagon-like peptide-1 receptor
Lc：lorcaserin
Lg：liraglutide.
MC3R：melanocortin-3 receptors
MC4R：melanocortin-4 receptors
N：naltrexone
NPY：neuropeptide Y
P：phentermine
POMC：pro-opiomelanocortin
PVN：paraventricular nucleus
T：topiramate
μOR：μ-opioid receptor
参考文献：
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6.Obesity.Nature Reviews Disease Primers 3, Article number: 17034 (2017)doi:10.1038/nrdp.2017.34
7.药渡数据。
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